【文章內容簡介】 有加工成為 藥物制劑 ，才能成為可供臨床應用的 醫(yī)藥 。 原料藥根據它的來源分為 化學合成藥 和 天然化學藥 兩大類。 化學合成藥又可分為無機合成藥和有機合成藥。無機合成藥為無機化合物 (極個別為元素 )，如用于治療胃及 十二指腸潰瘍 的氫氧化鋁、三硅 酸鎂等；有機合成藥主要是由基本有機化工原料，經一系列有機化學反應而制得的藥物（如 阿司匹林 、 氯霉素 、咖啡因等）。天然化學藥按其來源，也可分為 生物化學藥 與植物化學藥兩大類。 抗生素一般系由 微生物發(fā)酵 制得，屬于生物化學范疇。近年出現(xiàn)的多種半合成抗生素，則是生物合成和化學合成相結合的產品。原料藥中，有機合成藥的品種、產量及產值所占比例最大，是化學制藥工業(yè)的主要支柱。原料 藥質量好壞決定制劑質量的好壞，因此其質量標準要求很嚴，世界各國對于其廣泛應用的原料藥都制訂了嚴格的國家藥典標準和質量控制方法。 頭孢拉定原料藥車間初步設計 由于原料藥的市場需求量大，本設計選取頭孢拉定原料藥車間設計為題，對該產品生產車間進行設計具有很大的實用性和必要性。本設計在制作過程中嚴格遵守 GMP 規(guī)范，通過降低成本，提高效率，從而提高經濟效益。 陜西科技大學畢業(yè)設計說明書 4 設計的指導思想 本設計的指導思想如下： （ 1）本設計始終貫穿在確保產品質量的基礎上將提高經濟效益放在首位的思想； （ 2）在符合國家有關規(guī)定、 滿足生產衛(wèi)生要求的前提下，力求采用先進的技術和設備以提高生產效率； （ 3）在設計時，根據當地的自然條件及建廠的實際情況，力求使廠區(qū)車間布置靈活，以適應瞬息萬變的市場需求。 設計依據 本設計的依據主要來源于《藥品生產質量管理規(guī)范》（ 1998 修訂和 202004 版）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》、《藥品生產質量管理規(guī)范（附錄）》、 2020 版和 2020 版《中國藥典》中的有關規(guī)定。其他則參考各類相關文獻、書籍。 設計內容和重點 該設計的內容主要是根據 2020 版《中國藥典》中對 頭孢拉定原料藥 的制 法規(guī)定，本課題選擇合適的制劑工藝，設計操作合理、技術先進、節(jié)能高效、符合 GMP規(guī)范的 原料藥制備 車間。生產車間的設計又包括工藝設計和非工藝設計。其中工藝設計部分要求達到施工圖設計階段的要求，而非工藝設計部分和公用系統(tǒng)設計要求達到擴大初步設計的要求。還需要根據生產任務對設備的處理能力進行計算，從而選擇設備型號，編排車間工作人員的班次等。具體如下： (1) 文字部分： 根據設計任務書的要求進行流程設計、物料衡算、能量衡算、設備選型及車間布置的設計，并撰寫設計說明書。 (2) 圖紙部分： （ a）廠區(qū)總平面布置圖 （ b）主體車間的平面布置圖 （ c）主體車間的立面布置圖 （ d）工藝流程圖 （ e）單體設備裝配圖 設計規(guī)模 本次項目建設結合當地資源以及企業(yè)的資金能力，本廠計劃在一年里完成年產 300 噸頭孢拉定原料藥車間的生產項目建設。 年產 300T 頭孢拉定原料藥生產車間的工藝設計 5 設計的目的和意義 本課題根據其原料藥的制備工藝以及其物理化學性質，選擇合適的輔料，設備及成型工藝，設計操作上合理，技術上先進，經濟效益高，符合 GMP 認證的制劑車間。對于藥物專業(yè)的畢業(yè)設計來說具有一定的意義，有利于學生的工程設計能力的培養(yǎng)與訓練。 原料藥 車間設計是實現(xiàn) 此類目標和要求的主要手段之一，設計過程中將制劑生產及其質量管理的相關知識有機串聯(lián)起來，進一步領會 GMP 的相關制度， GMP 使世界各國對藥品生產全過程監(jiān)督管理普遍采用的技術規(guī)定，藥品 GMP 是人類社會發(fā)展過程中為適應保證藥品生產質量管理的需要而產生的，市藥品生產質量管理的基本準則。因此各藥品生產廠家在生產藥品與車間設計即對機構與人員，硬件，軟件三個方面的處理都應嚴格遵守 GMP 的要求進行。 進行畢業(yè)設計，是對我在大學的最后階段運用四年所學知識解決制藥工程車間設計實際問題的檢驗，使我掌握固體制劑 GMP 車間設計的程序 、原則和方法。通過對在此次畢業(yè)設計環(huán)節(jié)的實踐鍛煉，我相信能夠提高我運用所學化學、藥學、工學等基礎理論和知識，解決工廠 (車間 )工藝設計實際問題的能力；提高工藝流程設計、三算 (工藝、物料、能量 )、設備選型和制圖能力；掌握查閱科技文獻、確定研究內容、制定設計方案、借助計算機進行車間設計、撰寫設計說明書的方法和語言的表達技巧。此外，在本設計環(huán)節(jié)也培養(yǎng)了我積極思考問題、分析問題、靈活解決問題的能力，為今后進入工作崗位奠定了堅實的基礎。 陜西科技大學畢業(yè)設計說明書 6 2 生產工藝設計 生產安排 全年生產天數：工作日 =365－法定假日－停機保養(yǎng)日 =365－ 52－ 13=300 天 日生產班數：一日一班 全年生產班數： 3003＝ 000 班 日有效工作時間： 24 小時 全年生產小時數： 9008＝ 7200 小時 生產工藝流程 國外有較多合成頭孢拉定的報道，一般以 7ADCA 為原料，經與雙氫苯甘氨酸縮合，得到頭孢拉定。 7ADCA 與側鏈縮合前，其 C4位羧基和 C7位氨 基必需先保護，保護方法，一般有兩種，一是用有機堿 (四甲基胍 (TMG)等 )與7ADCA 形成可溶鹽；二是硅烷類試劑與 7ADCA 反應，形成硅酯化的 7ADCA，硅 試劑例如有雙 (三甲基 )硅脲 (BSU)、六甲基二硅胺 (HMDS)、三甲基氯硅烷 (TMCS)等，其中， BSU 活性較強，價格較貴， TMCS 活性最差，價格便宜。經過綜合考慮，我們選用活性和價格適宜的 HMDS 作為作為硅試劑保護劑， HMDS 與 7ADCA反應副產物僅有氮氣產生，副產物易于除掉從而使產品純度好，但 HMDS 反應活性不夠強，我們則加人催化劑糖精使 HMDS 硅酯化活性大大增強。硅酯化的7ADCA 再與側鏈酸酐縮臺，然后水解，脫去保護基，得到頭孢拉定。我們對硅酯化反應的反應溫度、催化劑用量、反應溶劑、氮氣通人等以及 水解反應進行了研究，在適宜反應條件下，頭孢拉定的總收率 88％以上。此工藝具有原材料易得，價格便宜，副產物少，三廢易于處理，成本較低等優(yōu)點，成品質量符合《中華人民共和國藥典》 2020 版標準。 將 7ADCA 投入反應罐中，加甲苯。攪拌，加入 HMDS。加熱至 88～ 90 C，加人糖精，物料很快變?yōu)橥该鞯狞S色溶液，維持此溫度攪拌 1h。 將雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽，二氯甲烷，加至反應罐中，通氮氣，降溫至 0℃ ，加入 2， 6二甲基吡啶，繼續(xù)降溫至 15℃ ，加入特戊酰氯，維持 10℃ 反應 1h。 將混合酸酐降溫至 40℃ ，將 7ADCA 硅酯降溫至 0℃ ，再慢慢滴加至混合酸酐中，維持 30℃ ～ 35℃ 反應 。加入濃鹽酸和水水解，然后分出水相，加入活性碳脫色，過濾。濾液中加 入 乙腈，調溫 5 ℃ 左右，滴加 25％氫氧化鈉溶液調 pH5，析出大量白色晶體， 0～ 5 ℃ 攪拌養(yǎng)晶。 [6] 年產 300T 頭孢拉定原料藥生產車間的工藝設計 7 7ADCA HMDS 前體酸鈉 特戊酰氯 物料衡算 物料衡算是所有工藝計算的基礎，通過物料衡算可確定設備容積、臺數、主要尺寸，同時可進行熱量衡算、管路尺寸計算等等。在本 設計中，物料衡算的主要目的是根據產量要求衡算，為下一步的設備選型做準備，提供參考。 物料衡算依據 物料衡算方程 為進行物料衡算，首先按分析的需要劃定控制體；再選定衡算的物料質量基準，對于間歇操作常取一批原料或 1kg 原料，對于連續(xù)操作通常取單位時間處理的物料量。根據質量守恒定律，物理過程的總物料衡算方程式為： ∑GI=∑G0+∑GA （ 21） 式中 ∑GI——輸入體系的總物料量 ∑G0——輸出體系的總物料量 ∑GA——物料在體系中的總累積量 對于穩(wěn)態(tài)過程 ，物料在體系內沒有累積，式 (21)可簡化為： ∑GI=∑G0 總的物料衡算 頭孢拉定的年產計劃為 300 噸，按每年 300 天，每天 24 小時的有效工作時間計算，日產量 =年產量／年生產日 =300／ 300=1 噸，每小時產量 =1／ 24=噸 。 硅脂化的 7ADCA 混 合酸酐 縮合 水解反應 萃取分離 水層 脫色 結晶 陜西科技大學畢業(yè)設計說明書 8 7ADCA 硅脂化的物料衡算 反應時間為 ，反應程度為 100%，反應有氣體生成，損失物料 %。 該反應用高壓蒸汽加熱，用自來水冷卻。 表 1 7ADCA 硅脂化的物料衡算 輸入 質量（體積） 輸出 進入下一步 損失 7ADCA 60kg 硅脂化的 7ADCA 甲苯 180L 甲苯 HMDS 60L HMDS 糖精 糖精 氨氣 混合酸酐制備的物料衡算 該反應反應時間為 ，反應程度為 100%，由于中間沒有氣體副產物產生，所有物質全部進入下個反應。 反應用 液氮 制冷。 表 2 混合酸酐制備的物料衡算 輸入 質量（體積） 輸出 進入下一步 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 220L 雙 氫苯甘 氨酸 鄧氏鹽 75kg 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 特戊酰氯 35L 特戊酰氯 混合酸酐 混合酸酐 Nac l 縮合反應的物料衡算 該反應不生產氣體副產物，只有有機副產物，所有沒有物料損失，所有物質全部進入下一步反應。該反應用液氮制冷。 表 3 縮合反應的物料衡算 輸入 質量（體積） 輸出 進入下一步 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 硅脂 化的 7ADCA 硅脂化的 7ADCA 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 220L 年產 300T 頭孢拉定原料藥生產車間的工藝設計 9 雙 氫 苯 甘 氨 酸 鄧氏鹽 雙氫苯甘氨 酸鄧氏鹽 特戊酰氯 特戊酰氯 Nac l Nac l 混合酸酐 混合酸酐 縮合物 副產物 水解反應的物料衡算 該反應不生產氣體副產物，只有有機副產物，所有沒有物料損失，所有物質全部進入下一步反應。該反應用冷卻水控溫。所使用的鹽酸為 37%，密度為， 反應程度為 98%。 反應時間 。 表 4 水解反應的物料衡算 輸入 質量（體積） 輸出 進入下步反應 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲 苯 硅 脂 化 的7ADCA 硅 脂 化 的7ADCA 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 220L 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 雙 氫 苯 甘 氨 酸 鄧氏鹽 啶 特戊酰氯 特戊酰氯 Nac l Nac l 混合酸酐 混合酸酐 縮合物 縮合物 陜西科技大學畢業(yè)設計說明書 10 副產物 副產物 水 150L 水 150L 鹽酸 45L 鹽酸 頭孢拉定 萃取的物料衡算 萃取用 TA 碟心式離心機，效率假設為 99%。 表 5 萃取的物料衡算 輸入 質量（體積） 輸出 進入下一步 廢液 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 1743636L 硅脂化的7ADCA 硅脂化的7ADCA 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 基吡啶 二甲基吡啶 特戊酰氯 特戊酰氯 Nac l Nac l 混合酸酐 混合酸酐 縮合物 縮合物 副產物 副產物 水 150L 水 年產 300T 頭孢拉定原料藥生產車間的工藝設計 11 鹽酸 鹽酸 頭孢拉定 頭孢拉定 過濾脫色的物料衡算 假設過濾效率為 99%。過濾用活性碳過濾釜。 表 6 過濾脫色的物料衡算 輸入 質量（體積） 輸出 進入下一步 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 硅脂化的 7ADCA 硅脂化的 7—ADCA 二氯甲烷 二氯甲烷 雙 氫 苯 甘 氨 酸 鄧氏鹽 雙氫苯甘氨 酸鄧氏鹽 特戊酰氯 特戊酰氯 Nac l Nac l 混合酸酐 混合酸酐 縮合物 縮合物 副產物 副產物 水 水 鹽酸 鹽酸 頭孢拉定 頭孢拉定 結晶反應的物料衡算 假設結晶反應的效率為 99%。 陜西科技大學畢業(yè)設計說明書 12 表 7 結晶反應的物料衡算 輸入 質量（體積） 輸出 結果 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 硅 脂 化 的7ADCA 硅 脂 化 的7