【文章內(nèi)容簡介】 , 臨床療效評價不及早年 , 加上 1994 年公費和勞保制度的改革出臺 , 對消費量可能會有些影響 , 但是影響不會太大 , 主要足該品種價高利大 , 較多的醫(yī)院為了創(chuàng)收而開大處方 頭袍 拉定 在小城市的 增幅 較大 , 大城市增幅下降 , 尤其是大城市醫(yī)院部分用量開始轉(zhuǎn)向 喹 諾酮類杭菌藥 , 如氛 基 酸、環(huán)丙象味酸等。 頭孢 拉定市場銷售量仍將是穩(wěn)步增長。 原料藥的簡述 原料藥英文名 API(Active Pharmaceutical Ingredient) ,原料藥在 ICH Q7A 中的完善定義：旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，而且在用于制藥時，成為藥品的一種活性成分。此種物質(zhì)在疾病的診斷，治療，癥狀緩解，處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)。指用于生產(chǎn)各類 制劑 的原料藥物，是制劑中的有效成份。由 化學(xué) 合成、植物提取或者 生物 技術(shù)所制備的各種用來作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等，但病人無法直接服用的物質(zhì)。藥劑的有效成分。原料藥只有加工成為 藥物制劑 ，才能成為可供臨床應(yīng)用 的 醫(yī)藥 。 原料藥根據(jù)它的來源分為 化學(xué)合成藥 和 天然化學(xué)藥 兩大類。 化學(xué)合成藥又可分為無機(jī)合成藥和有機(jī)合成藥。無機(jī)合成藥為無機(jī)化合物 (極個別為元素 )，如用于治療胃及 十二指腸潰瘍 的氫氧化鋁、三硅酸鎂等；有機(jī)合成藥主要是由基本有機(jī)化工原料，經(jīng)一系列 有機(jī)化學(xué)反應(yīng)而制得的藥物（如 阿司匹林 、 氯霉素 、咖啡因等）。天然化學(xué)藥按其來源，也可分為 生物化學(xué)藥 與植物化學(xué)藥兩大類 。 抗生素一般系由 微生物發(fā)酵 制得，屬于生物化學(xué)范疇。近年出現(xiàn)的多種半合成抗生素，則是生物合成和化學(xué)合成相結(jié)合的產(chǎn)品。原料藥中，有機(jī)合成藥的品種、產(chǎn)量及產(chǎn)值所占比例最大，是化學(xué)制藥工業(yè)的主要支柱。原料藥質(zhì)量好壞決定制劑質(zhì)量的好壞，因此其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求很嚴(yán) ，世界各國對于其廣泛應(yīng)用的原料藥都制訂了嚴(yán)格的國家藥典標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方法。 頭孢拉定原料藥車間初步設(shè)計 由于原料藥的市場需求量大，本設(shè)計選取頭孢拉定原料藥車間設(shè)計為題，對該產(chǎn)品生產(chǎn)車間進(jìn)行設(shè)計具有很大的實用性和必要性。本設(shè)計在制作過程中嚴(yán)格遵守 GMP 規(guī)范，通過降低成本，提高效率，從而提高經(jīng)濟(jì)效益。 年產(chǎn) 500 噸頭孢氨芐的車間工藝設(shè)計（重排擴(kuò)環(huán)工段） 設(shè)計的指導(dǎo)思想 本設(shè)計的指導(dǎo)思想如下： （ 1）本設(shè)計始終貫穿在確保產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)上將提高經(jīng)濟(jì)效益放在首位的思想； （ 2）在符合國家有關(guān)規(guī)定、滿足生產(chǎn)衛(wèi)生要求的前提下，力求采用先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備以 提高生產(chǎn)效率； （ 3）在設(shè)計時，根據(jù)當(dāng)?shù)氐淖匀粭l件及建廠的實際情況，力求使廠區(qū)車間布置靈活，以適應(yīng)瞬息萬變的市場需求。 設(shè)計依據(jù) 本設(shè)計的依據(jù)主要來源于《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998 修訂和 202204 版）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（附錄）》、 2022 版和 2022 版《中國藥典》中的有關(guān)規(guī)定。其他則參考各類相關(guān)文獻(xiàn)、書籍。 設(shè)計內(nèi)容和重點 該設(shè)計的內(nèi)容主要是根據(jù) 2022 版《中國藥典》中對 頭孢拉定原料藥 的制法規(guī)定，本課題選擇合適的制劑工藝，設(shè)計操作合理、技術(shù) 先進(jìn)、節(jié)能高效、符合 GMP規(guī)范的 原料藥制備 車間。生產(chǎn)車間的設(shè)計又包括工藝設(shè)計和非工藝設(shè)計。其中工藝設(shè)計部分要求達(dá)到施工圖設(shè)計階段的要求，而非工藝設(shè)計部分和公用系統(tǒng)設(shè)計要求達(dá)到擴(kuò)大初步設(shè)計的要求。還需要根據(jù)生產(chǎn)任務(wù)對設(shè)備的處理能力進(jìn)行計算，從而選擇設(shè)備型號，編排車間工作人員的班次等。具體如下： (1) 文字部分： 根據(jù)設(shè)計任務(wù)書的要求進(jìn)行流程設(shè)計、物料衡算、能量衡算、設(shè)備選型及車間布置的設(shè)計，并撰寫設(shè)計說明書。 (2) 圖紙部分： （ a）廠區(qū)總平面布置圖 （ b）主體車間的平面布置圖 （ c）主體車間的立面布 置圖 （ d）工藝流程圖 （ e）單體設(shè)備裝配圖 設(shè)計規(guī)模 本次項目建設(shè)結(jié)合當(dāng)?shù)刭Y源以及企業(yè)的資金能力，本廠計劃在一年里完成年產(chǎn) 300 噸頭孢拉定原料藥車間的生產(chǎn)項目建設(shè)。 年產(chǎn) 500 噸頭孢氨芐的車間 工藝設(shè)計（重排擴(kuò)環(huán)工段） 設(shè)計的目的和意義 本課題根據(jù)其原料藥的制備工藝以及其物理化學(xué)性質(zhì)，選擇合適的輔料，設(shè)備及成型工藝，設(shè)計操作上合理，技術(shù)上先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)效益高，符合 GMP 認(rèn)證的制劑車間。對于藥物專業(yè)的畢業(yè)設(shè)計來說具有一定的意義，有利于學(xué)生的工程設(shè)計能力的培養(yǎng)與訓(xùn)練。 原料藥 車間設(shè)計是實現(xiàn)此類目標(biāo)和要求的主要手段之一，設(shè)計過程中將制劑生產(chǎn)及 其質(zhì)量管理的相關(guān)知識有機(jī)串聯(lián)起來，進(jìn)一步領(lǐng)會 GMP 的相關(guān)制度， GMP 使世界各國對藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)督管理普遍采用的技術(shù)規(guī)定，藥品 GMP 是人類社會發(fā)展過程中為適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的，市藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。因此各藥品生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)藥品與車間設(shè)計即對機(jī)構(gòu)與人員，硬件，軟件三個方面的處理都應(yīng)嚴(yán)格遵守 GMP 的要求進(jìn)行。 進(jìn)行畢業(yè)設(shè)計，是對我在大學(xué)的最后階段運用四年所學(xué)知識解決制藥工程車間設(shè)計實際問題的檢驗，使我掌握固體制劑 GMP 車間設(shè)計的程序、原則和方法。通過對在此次畢業(yè)設(shè)計環(huán)節(jié)的實踐鍛煉，我 相信能夠提高我運用所學(xué)化學(xué)、藥學(xué)、工學(xué)等基礎(chǔ)理論和知識，解決工廠 (車間 )工藝設(shè)計實際問題的能力；提高工藝流程設(shè)計、三算 (工藝、物料、能量 )、設(shè)備選型和制圖能力；掌握查閱科技文獻(xiàn)、確定研究內(nèi)容、制定設(shè)計方案、借助計算機(jī)進(jìn)行車間設(shè)計、撰寫設(shè)計說明書的方法和語言的表達(dá)技巧。此外，在本設(shè)計環(huán)節(jié)也培養(yǎng)了我積極思考問題、分析問題、靈活解決問題的能力，為今后進(jìn)入工作崗位奠定了堅實的基礎(chǔ)。 年產(chǎn) 500 噸頭孢氨芐的車間工藝設(shè)計（重排擴(kuò)環(huán)工段） 2 生產(chǎn)工藝設(shè)計 生產(chǎn)安排 全年生產(chǎn)天數(shù)：工作日 =365－法定假日－停機(jī)保養(yǎng)日 =365－ 52－ 13=300 天 日生產(chǎn)班數(shù)：一日一班 全年生產(chǎn)班數(shù)： 3003＝ 000 班 日有效工作時間： 24 小時 全年生產(chǎn)小時數(shù)： 9008＝ 7200 小時 生產(chǎn)工藝流程 國外有較多合成頭孢拉定的報道，一般以 7ADCA 為原料，經(jīng)與雙氫苯甘氨酸縮合，得到頭孢拉定。 7ADCA 與側(cè)鏈縮合前，其 C4位羧基和 C7位氨 基必需先保護(hù)，保護(hù)方法，一般有兩種，一是用有機(jī)堿 (四甲基胍 (TMG)等 )與7ADCA 形成可溶鹽；二是硅烷類試劑與 7ADCA 反應(yīng)，形成硅酯化的 7ADCA，硅試劑例如有雙 (三甲基 )硅脲 (BSU)、六甲基二硅胺 (HMDS)、三甲基氯硅烷 (TMCS)等，其中， BSU 活性較強(qiáng)，價格較貴， TMCS 活性最差，價格便宜。經(jīng)過綜合考慮，我們選用活性和價格適宜的 HMDS 作為作為硅試劑保護(hù)劑， HMDS 與 7ADCA反應(yīng)副產(chǎn)物僅有氮氣產(chǎn)生，副產(chǎn)物易于除掉從而使產(chǎn)品純度好，但 HMDS 反應(yīng)活性不夠強(qiáng)，我們則加人催化劑糖精使 HMDS 硅酯化活性大大增強(qiáng)。硅酯化的7ADCA 再與側(cè)鏈酸酐縮臺，然后水解，脫去保護(hù)基，得到頭孢拉定。我們對硅酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度、催化劑用量、反應(yīng)溶劑、氮氣通人等以及水解反應(yīng)進(jìn)行了研究，在適宜反應(yīng)條件下，頭孢拉定的總收 率 88％以上。此工藝具有原材料易得，價格便宜，副產(chǎn)物少，三廢易于處理，成本較低等優(yōu)點，成品質(zhì)量符合《中華人民共和國藥典》 2022 版標(biāo)準(zhǔn)。 將 7ADCA 投入反應(yīng)罐中，加甲苯。攪拌，加入 HMDS。加熱至 88～ 90 C，加人糖精，物料很快變?yōu)橥该鞯狞S色溶液，維持此溫度攪拌 1h。 將雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽，二氯甲烷，加至反應(yīng)罐中，通氮氣，降溫至 0℃ ，加入 2， 6二甲基吡啶，繼續(xù)降溫至 15℃ ，加入特戊酰氯，維持 10℃ 反應(yīng) 1h。 將混合酸酐降溫至 40℃ ，將 7ADCA 硅酯降溫至 0℃ ，再慢慢滴加至混合酸酐中，維持 30℃ ～ 35℃ 反應(yīng) 。加入濃鹽酸和水水解，然后分出水相，加入活性碳脫色，過濾。濾液中加 入 乙腈，調(diào)溫 5 ℃ 左右，滴加 25％氫氧化鈉溶液調(diào) pH5，析出大量白色晶體， 0～ 5 ℃ 攪拌養(yǎng)晶。 [6] 年產(chǎn) 500 噸頭孢氨芐的車間 工藝設(shè)計（重排擴(kuò)環(huán)工段） 生產(chǎn)工藝流程圖 7ADCA HMDS 前體酸鈉 特戊酰氯 物料衡算 物料衡算是所有工藝計算的基礎(chǔ)，通過物料衡算可確定設(shè)備容積、臺數(shù)、主要尺寸，同時可進(jìn)行熱量衡算、管路尺寸計算等等。在本設(shè)計中，物料衡算的主要目的是根據(jù)產(chǎn)量要求衡算，為下一 步的設(shè)備選型做準(zhǔn)備，提供參考。 物料衡算依據(jù) 物料衡算方程 為進(jìn)行物料衡算，首先按分析的需要劃定控制體；再選定衡算的物料質(zhì)量基準(zhǔn)，對于間歇操作常取一批原料或 1kg 原料，對于連續(xù)操作通常取單位時間處理的物料量。根據(jù)質(zhì)量守恒定律，物理過程的總物料衡算方程式為： ∑GI=∑G0+∑GA （ 21） 式中 ∑GI——輸入體系的總物料量 ∑G0——輸出體系的總物料量 ∑GA——物料在體系中的總累積量 對于穩(wěn)態(tài)過程，物料在體系內(nèi)沒有累積，式 (21)可簡化為： ∑GI=∑G0 總的物料衡算 頭孢拉定的年產(chǎn)計劃為 300 噸，按每年 300 天，每天 24 小時的有效工作時間計算，日產(chǎn)量 =年產(chǎn)量／年生產(chǎn)日 =300／ 300=1 噸，每小時產(chǎn)量 =1／ 24=噸 。 硅脂化的 7ADCA 混 合酸酐 縮合 水解反應(yīng) 萃取分離 水層 脫色 結(jié)晶 年產(chǎn) 500 噸頭孢氨芐的車間工藝設(shè)計（重排擴(kuò)環(huán)工段） 7ADCA 硅脂化的物料衡算 反應(yīng)時間為 ，反應(yīng)程度為 100%，反應(yīng)有氣體生成，損失物料 %。 該反應(yīng)用高壓蒸汽加熱，用自來水冷卻。 表 1 7ADCA 硅脂化的物料衡算 輸入 質(zhì)量（體積） 輸出 進(jìn)入下一步 損失 7ADCA 60kg 硅脂化的 7ADCA 甲苯 180L 甲苯 HMDS 60L HMDS 糖精 糖精 氨氣 混合酸酐制備的物料衡算 該反應(yīng)反應(yīng)時間為 ，反應(yīng)程度為 100%，由于中間沒有氣體副產(chǎn)物產(chǎn)生，所有物質(zhì)全部進(jìn)入下個反應(yīng)。 反應(yīng)用 液氮 制冷。 表 2 混合酸酐制備的物料衡算 輸入 質(zhì)量（體積） 輸出 進(jìn)入下一步 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 220L 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 75kg 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 特戊酰氯 35L 特戊酰氯 混合酸酐 混合酸酐 Nacl 縮合反應(yīng)的物料衡算 該反應(yīng)不生產(chǎn)氣體副產(chǎn)物，只有有機(jī)副產(chǎn)物，所有沒有物料損失，所有物質(zhì)全部進(jìn)入下一步反應(yīng)。該反應(yīng)用液氮制冷。 表 3 縮合反應(yīng)的物料衡算 輸入 質(zhì)量（體積） 輸出 進(jìn)入下一步 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 硅脂 化的 7ADCA 硅脂化的 7ADCA 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 220L 年產(chǎn) 500 噸頭孢氨芐的車間 工藝設(shè)計（重排擴(kuò)環(huán)工段） 雙 氫 苯 甘 氨 酸 鄧氏鹽 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 特戊酰氯 特戊酰氯 Nacl Nacl 混合酸酐 混合酸酐 縮合物 副產(chǎn)物 水解反應(yīng)的物料衡算 該反應(yīng)不生產(chǎn)氣體副產(chǎn)物，只有有機(jī)副產(chǎn)物，所有沒有物料損失，所有物質(zhì)全部進(jìn)入下一步反應(yīng)。該反應(yīng)用冷卻水控溫。所使用的鹽酸為 37%，密度為， 反應(yīng)程度為 98%。 反應(yīng)時間 。 表 4 水解反應(yīng)的物料衡算 輸入 質(zhì)量（體積） 輸出 進(jìn)入下步反應(yīng) HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 硅 脂 化 的7ADCA 硅 脂 化 的7ADCA 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 220L 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 啶 特戊酰氯 特戊酰氯 Nacl Nacl 混合酸酐 混合酸酐 縮合物 縮合物 年產(chǎn) 500 噸頭孢氨芐的車間工藝設(shè)計（重排擴(kuò)環(huán)工段） 副產(chǎn)物 副產(chǎn)物 水 150L 水 150L 鹽酸 45L 鹽酸 頭孢拉定 萃取的物料衡算 萃取用 TA 碟心式離心機(jī)，效率假設(shè)為 99%。 表 5 萃取的物料衡算 輸入 質(zhì)量（體積） 輸出 進(jìn)入下一步 廢液 HMDS HMDS 糖精 糖精 甲苯 甲苯 1743636L 硅脂化的7ADCA 硅脂化的7ADCA 二氯甲烷 220L 二氯甲烷 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽 啶 二甲基吡啶 特戊酰氯 特戊酰氯 Nacl Nacl 混合酸酐 混合酸酐 縮合物 縮合物 副產(chǎn)物 副產(chǎn)物 水 150L 水 年產(chǎn) 500 噸頭孢氨芐的車間 工藝設(shè)計（重排擴(kuò)環(huán)工