【文章內(nèi)容簡介】 2）測定合 并速度常數(shù) 乳粒的合并速度與其穩(wěn)定性是緊密相關(guān)的，有幾種不同的評價方法： 第一個是測定合并速度常數(shù)； 第二個方法是用升溫法觀察乳劑穩(wěn)定性； 第三個方法是用離心法觀察乳劑穩(wěn)定性。 第三章 藥物制劑的穩(wěn)定性 一、影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素及解決方法 （一）處方因素的影響及解決方法 1． pH值的影響 pH對藥物的穩(wěn)定性有明顯影響，可能促進水解、氧化 首先看一下 pH對藥物水解的影響（專屬酸堿催化） （ 1） pH對藥物水解的影響 專屬、特殊酸堿催化 K=K0+KH+[H+]+KOH[OH] KW=[H+][OH] 酸催化： lg k=lg kH+pH 堿催化： lg k=lg kOH+lg kw+pH 許多酯類、酰胺類藥物水解反應(yīng)受 H+或 OH離子催化，這種催化稱為專屬酸堿催化。 此 類藥物的水解速度主要由溶液的 pH 值決定。 K水解速常； K0 參與反應(yīng)水分子的催化速常； KH+氫離子催化速常，氫氧離子 KOH催化速常， []濃度，KW 為水的離子積 pH值對 k的影響，以酸催化為主時為上式，斜率為負(fù) 1 以堿催化為主時表示為中式，斜率為正 1 pH對 log k作圖 (pH— 速度圖 )，可以反應(yīng)二者的關(guān)系。 pH— 速 度曲線上的最低點所對應(yīng)的橫座標(biāo)即為最穩(wěn)定 pH值，以 pHm表示，即藥物在此 pH下最穩(wěn)定，而水解速常最小 不同的藥物， pH對其 K的影響不同，因而有不同形狀的 pH— 速度圖，如書上的 V形圖、 S 形圖等。 安定在 80℃的水解反應(yīng)，就是一個 V形圖；最穩(wěn)定pH 阿司匹林在 25℃時的水解反應(yīng)為 S 形圖，最穩(wěn)定 pH為 可分為幾段，分別受酸、堿催化、不受影響、 pHm也可不用畫圖，用公式計算： lg kH+pH=lg kOH+lg kw+pH pHm=21pkw 21lg ??HOHkk 推導(dǎo)：當(dāng)酸堿催化的速度常數(shù)相等時的 pH就是 pHm pHm是一個重要參數(shù)，在篩選液體制劑的處方時，常需要測定 一些常見藥物的 pHm在書上，表 41例出 （ 2） pH對藥物氧化的影響 藥物的氧化反應(yīng)同樣受溶液 pH 值的影響，嗎啡在pH低于 4時穩(wěn)定，在 ~，腎上腺素的氧化變色速度隨 pH值的增大而顯著增加。 (3)pH值的調(diào)節(jié) 由于 pH值對藥物的水解、氧化可能有影響；所以要進行調(diào)節(jié)最穩(wěn)定的 pH 值。 盡量不加入其它離子 ；硫酸鹽，用硫酸調(diào)；也可用緩沖液 (滴眼 )。 兼顧穩(wěn)定性、溶解度、療效；盡量用與藥物同離子的酸、堿 廣義酸、堿的影響 除專屬酸堿催化外，廣義酸、堿也可催化藥物的水解、氧化。 廣義酸：凡是給出質(zhì)子的物質(zhì)。 廣義堿：凡是接受質(zhì)子的物質(zhì)。 HPO42能催化氯霉素的水解，磷酸鹽催化 VC 的氧化。 考察方法：用相同 pH(鹽、酸比例不變 )、不同濃度的緩沖液，如降解隨濃度增加而增加，則表明有廣義酸、堿催化。 解決方法：用盡量低濃度的緩沖體液。 溶劑的影響 溶劑的極性也可影響藥物水解速度，以介電常數(shù)ε表示溶劑的極性，溶劑極 性對藥物水解速度常數(shù)的影響用下式表示。 lg k=lg k∞－ ?BAZZk39。 離子 A、 B荷電相同：ε下降， k下降 離子 A、 B荷電相反：ε下降， k上升 ε介電常數(shù)； k為速常； k∞當(dāng)ε趨于∞時的 k； K’對給定體系恒溫下是常數(shù)； ZA、 ZB分別為離子 A、B的價數(shù) 若藥物荷正電， H+離子催化時，ε大（極性大）， k增大； 藥物荷正電， OH催化，ε大時， k值減??； OH可催化苯巴比妥陰離子，采用 (或部分采用 )非水溶劑 (乙醇、丙二醇、甘油等 ) ，可降低溶液極性，增加穩(wěn)定性。解決方法： 選擇極性適當(dāng)?shù)娜軇? 離子強度的影響 在制劑中往往需加電解質(zhì) (調(diào)節(jié)等滲 )，或加鹽類作為抗氧劑等，離子強度有可能對藥物降解速度的影響： lg k=lg k0+ ? 離子強度 (μ )， K0 為μ =0 時的速常。 離子 A、 B荷電相同：μ上升， k上升 離子 A、 B荷電相反：μ上升， k下降 A、 B之一不帶電荷：μ與 k無關(guān)。 解決方法：控制離子強度。離子強度μ對速度常數(shù) k的影響書上有圖表示。 其他處方因素的影響 處方中的表面活性劑、基質(zhì)、賦形劑等均有可能影響制劑中藥物的穩(wěn) 定性。這也是處方設(shè)計應(yīng)考查的一個方面。應(yīng)根據(jù)具體的問題，選擇相應(yīng)的解決方法。 （二）外界因素的影響及解決方法 很多外在因素（溫度、光線、氧、金屬離子、濕度、水分、包材）都會影響到藥物的穩(wěn)定性。溫度對水解、氧化均有影響；光線、氧、金屬離子主要影響氧化；濕度、水分主要影響固體藥物；包材對各種產(chǎn)品都可能有影響。 1．溫度的影響 一般規(guī)律： T↑，反應(yīng)速度↑ Van’t Hoff規(guī)則： T↑ 10℃，反應(yīng)速度↑ 24倍 Arrhenius 定律： k= AeE/RT? 解決方法：低溫操作， 保存 2．光線的影響 光是一種輻射能，可催化光敏感藥物的氧化反應(yīng) 光化降解與藥物結(jié)構(gòu)、濃度有關(guān)。解決方法包括避光、特殊包裝 3．空氣（氧）的影響 氧存在于：水中、容器空間。解決方法：用惰性氣體驅(qū)出空氣、抗氧劑、真空包裝 抗氧劑：水溶性、油溶性 強還原劑、鏈反應(yīng)阻化劑、協(xié)同劑 常用抗氧劑： 水溶性：亞硫酸鹽、 VC 類、硫代衍生物 焦亞硫酸鈉 /亞硫酸氫鈉：用于弱酸性 亞硫酸鈉：用于偏堿性 硫代硫酸鈉：只用于堿性 常用抗氧劑見書上 (表 43) 要注意：不同的抗氧劑適用于不同的情況；有的不能 IV；有的 有配伍；有時可以幾種不同抗氧劑合用。 4．金屬離子的影響 作用：微量金屬離子對氧化、水解有明顯催化作用 來源：溶劑、原輔料、容器、用具 解決方法：控制溶劑、原輔料質(zhì)量，不用金屬容器、用具；加 EDTA 等 5．濕度與水分的影響 作用：水分是化學(xué)反應(yīng)的必要媒介，微量水可加速藥物的水解、氧化 來源：原輔料、空氣、容器、用具 解決方法：控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度、控制制劑的含水量、采用防潮包裝、加入吸濕劑等 6．包裝材料對穩(wěn)定性影響 意義 :長期接觸，影響大 種類：玻璃、塑料、橡膠、金屬 指標(biāo)：水氣透過性、透光性、化學(xué)惰 性、毒性。解決方法：選擇適當(dāng)?shù)陌? 上面討論了影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素，及解決方法。可以注意到，影響穩(wěn)定性的環(huán)節(jié)還是相當(dāng)多的。對于不同的藥物，影響因素可能是不一樣的，有的對熱、有的對濕，有的對光不穩(wěn)定，等。這就需要用一個適當(dāng)?shù)乃幬锓€(wěn)定性試驗方法進行證實，看主要的影響因素是什么 ?，然后采取相應(yīng)的辦法來提高穩(wěn)定性。 第四章 滅菌法 在這一章我們將學(xué)習(xí)各種滅菌法，包括各種物理滅菌法和化學(xué)滅菌法，還要討論一個重要參數(shù) F0值的定義、計算方法及其在滅菌中的意義，但其中重點是物理滅菌法中的濕熱滅菌法，特別是熱壓滅菌法； 滅菌法主要分為物理滅菌法和化學(xué)滅菌法； 物理滅菌法的種類最多，分為干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法和濾過滅菌法；其中干熱滅菌法又分為火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法；濕熱滅菌法又分為熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌法；射線滅菌法又分為輻射滅菌法、紫外線滅菌法和微波滅菌法。 化學(xué)滅菌法的種類較少，分為氣體滅菌法和藥液法。 無菌操作法不是一種滅菌法，但寫在這里以便于比較。 由于滅菌的方法很多，容易混淆，所以同學(xué)們應(yīng)將各種滅菌法進行總結(jié)，注意它們的分類、定義、特點、適用范圍、滅菌條件和機理 等。以便學(xué)習(xí)和掌握。 F0值也是一個重要的參數(shù)，請大學(xué)注意其定義、表達式、算法等。 注射劑 注射劑是臨床上一種主要的劑型，在臨床上應(yīng)用相當(dāng)多，在藥劑學(xué)中有重要地位，或者說是學(xué)習(xí)重點之一。 一、注射劑的基本概念 注射劑的基本概念，包括注射劑的定義、分類、特點、給藥途徑和質(zhì)量要求。這些可以讓同學(xué)們對注射劑應(yīng)該有了基本的了解。 二、注射劑的溶劑與附加劑 注射劑離不開溶劑、附加劑。注射劑的溶劑中用得最多的是注射用水，所以要重點討論。 （一）注射用水 4 注射用水及相關(guān)概念 原水：自來水或深井水。 純化水： 原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水。 注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水。 滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水 。 制藥用水：純化水、注射用水、滅菌注射用水的統(tǒng)稱。 當(dāng)然，不同的水其應(yīng)用范圍是不同的各種水的應(yīng)用范圍 原水：制備純化水 純化水：作為普通制劑的溶劑或試驗用水 注射用水：作為注射劑的溶劑 滅菌注射用水：作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等 由于注射用水是注射劑的主要溶劑，因此對其質(zhì)量有較高的要求。 注射用水的質(zhì)量要求 常規(guī)檢查項目：如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、重金屬等 注射用水：內(nèi) 毒素含量≤ ， pH為 ，氨含量≤ ％ 注射用水的質(zhì)量要求在《中國藥典》 2021 年版中有嚴(yán)格規(guī)定。 （二）熱原 熱原是注射劑特有的問題。前面已多次提到內(nèi)毒素，內(nèi)毒素是熱原產(chǎn)生的，什么是熱原 ? 熱原的來源 ，另外：熱原的組成、熱原的性質(zhì)、熱原污染的途徑、除去熱原的方法和檢查 方法等有關(guān)熱原的知識大家都應(yīng)該認(rèn)真學(xué)習(xí)和掌握。 熱原的基本概念 熱原是微生物代謝產(chǎn)生的內(nèi)毒素 主要由細(xì)菌產(chǎn)生，真菌、病毒也可產(chǎn)生 熱原可引起一系列不良反應(yīng)，高溫，甚危及生命 其中革蘭氏陰性桿菌產(chǎn) 生的熱原致熱能力最強。 熱原的組成 由磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成 脂多糖是主要成分，致熱性也特別強 內(nèi)毒素＝熱原＝脂多糖 脂多糖由糖、類脂化合物、有機磷、其它成分組成 熱原的相對分子量在 106 左右 3 、熱原的性質(zhì) 組成與性質(zhì)是有關(guān)的，熱原的性質(zhì)是一個重要的知識點，與我們選擇除熱原的方法有關(guān)。 耐熱性 ：耐熱性能較好，但高溫可破壞 濾過性： 約在 15nm，可通過一般濾器，但不能通過超濾設(shè)備 吸附性： 分子量較大，在溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附 水溶性： 因為脂多糖的結(jié)構(gòu)，可溶于水 不揮發(fā)性 ： 本身不揮發(fā)，但蒸餾時可隨水蒸氣的霧滴進入蒸餾水中 可被強酸、強堿、強氧化劑、超聲波破壞 熱原污染的途徑 從溶劑中、 原料中、 容器、用具、管道和裝置等、 制備過程中、輸液器帶入 除去熱原的方法 高溫法： 250℃加熱 30 分鐘以上。 酸堿法： 重鉻酸鉀硫酸清潔液、稀氫氧化鈉 吸附法： 活性炭，活性炭 +白陶土 蒸餾法： 用帶有隔沫裝置的蒸餾水器 反滲透法： 可除微生物、大分子、內(nèi)毒素 超濾法 ：可除去熱原 其它 ：特殊離子交換法、凝膠濾過法 吸附法用得較多，比較重要，在配制注射劑時， 將活性炭加入其中，在一定條件下（加熱或室溫）攪拌一定時間，再過濾?；钚蕴繉嵩休^強的吸附作用，常用量為 %%?；钚蕴客瑫r還有助濾和脫色作用，在注射劑的制備中應(yīng)用較廣。有時也可將活性炭與白陶土合用。 熱原檢查法 最終產(chǎn)品是否已經(jīng)沒有熱原，要檢查驗證。中國藥典收載了家兔法、鱟試劑法，二種方法各有所長，可按實際情況選用。 （三）原水的處理 前面講了，注射用水由純化水而來，而純化水是由原水而來。原水是如何進行純化處理的呢 ? 目的：除去大部分離子、固體雜質(zhì)等 方法：過濾、離子交換法、電滲析法、反 滲透法等 。主要掌握其方法、原理、特點、范圍等。 （四）注射用水的制備方法 原水制備成純化水后，就要制備注射用水了。三種方法：蒸餾法制備注射用水、反滲透法制備注射用水和綜合法制備注射用水 蒸餾法制備注射用水 最經(jīng)典、最可靠、應(yīng)用最廣 中國藥典法定方法 蒸餾法對水源的要求：以去離子水為水源。 一般過程：將純化水加熱蒸發(fā)形成蒸氣，通過隔沫裝置后，冷凝形成蒸餾水，再加熱蒸發(fā)成蒸氣，冷凝后得重蒸餾水 蒸餾水的生產(chǎn)是通過各種類型的蒸餾水器來完成的。 小量生產(chǎn)時常用塔式蒸餾水器，而大生產(chǎn)常用多效蒸餾水器。其基本結(jié)構(gòu) 、特點與應(yīng)用、制備過程書上都有較詳細(xì)的論述。 注射用水的質(zhì)量檢查，生產(chǎn)過程，檢查主要項目；快速監(jiān)測方法 (比電阻 )；熱原定期檢查；全面質(zhì)量檢查參見中國藥典 2021 年版。 反滲透法制備注射用水 反滲透法在前面用于原水處理，也可用于制備注射用水， 設(shè)備簡單，節(jié)省能源、冷卻水，可除大多數(shù)離子、分子量 300的有機物、微生物、病毒、熱原 國內(nèi)主要用于原水處理；如裝置設(shè)計合理，可以達到注射液用水的質(zhì)量要求 常用醋酸纖維膜、聚酰胺膜等 反滲透的機理，應(yīng)先要了解二個現(xiàn)象：滲透現(xiàn)象和反滲透現(xiàn)象。 反滲透法制備注射用水 的原理主要是利用反滲透現(xiàn)象； 同時還有其它機理。膜類型不同，分離的機理有所不同。 反滲透法制備注射用水的原理： 恒溫