【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 了資格是申辦者的責(zé)任，而這常需要在試驗(yàn)前通過(guò)實(shí)地訪問(wèn)、會(huì)見(jiàn)和面試研究人員來(lái)落實(shí)，也可通過(guò)查看研究人員的簡(jiǎn)歷(CV)來(lái)確定。 第九項(xiàng)原則：在參加臨床試驗(yàn)前應(yīng)獲得每個(gè)受試者的出于自愿的知情同意。這一點(diǎn)非常重要，在臨床試驗(yàn)開(kāi)始 前一定要獲得受試者的自愿給予的知情同意，否則不能篩選或入選。第十項(xiàng)原則：所有的臨床試驗(yàn)信息應(yīng)以某種方式記錄、處置和保存，以便可以準(zhǔn)確的報(bào)告、解釋和核實(shí)。 第十一項(xiàng)原則：可以辨別受試者身份的記錄應(yīng)妥善保密。 第十二項(xiàng)原則：臨床試驗(yàn)用藥品的制備、處置和保存應(yīng)與適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GMP)相符合。 GMP較 GCP更早存在，且世界上很多國(guó)家為試驗(yàn)用藥品的制備和處置制訂了相應(yīng)的 GMP標(biāo)準(zhǔn)。在臨床試驗(yàn)中藥品的使用應(yīng)與被批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案一致。在試驗(yàn)方案中，有專門(mén)針對(duì)試驗(yàn)用藥品的處置和保存提供詳細(xì)指導(dǎo)的章節(jié)。 第十三項(xiàng) 原則：確保臨床試驗(yàn)各方面質(zhì)量的系統(tǒng)和程序應(yīng)得到貫徹，而這通常是申辦者的責(zé)任。 綜上所述，我們已復(fù)習(xí)了 ICH GCP的指導(dǎo)原則，看到了它的發(fā)展歷程和內(nèi)容，也看到了 ICH GCP指導(dǎo)原則的組成部分，還討論了術(shù)語(yǔ)表在全球臨床試驗(yàn)中起到的通用語(yǔ)言的角色。我們復(fù)習(xí)了 ICH GCP目前的版本，并指出它是指導(dǎo)原則的最終版本。雖然經(jīng)歷了多次修訂，最近的版本是 1997年 1月 17日修訂的，包括了一個(gè) “指導(dǎo)原則注意事項(xiàng) ”的附錄 (1997年 9月 8日補(bǔ)充 )。 第四講 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì) /倫理委員 會(huì) Dr. Alan Moses 我是 Alan Moses 博士，是 Joslin糖尿病中心的首席醫(yī)生和資深副院長(zhǎng)，輝瑞 GCP 培訓(xùn)項(xiàng)目的參與者。本章講述的是機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（ IRB），或獨(dú)立的倫理委員會(huì)（ IEC）。這是一個(gè)重要題目，因?yàn)樗俏覀冏鳛榕R床研究者工作中的核心問(wèn)題。 臨床研究的倫理基礎(chǔ)主要來(lái)自于糾正歷史上某些研究者所犯的罪行，對(duì)此有所認(rèn)識(shí)很重要。從納粹戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期所犯的罪行，紐倫堡審判 ，到赫爾辛基宣言最終在世界范圍內(nèi)建立了臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)和倫理規(guī)范。這些標(biāo)準(zhǔn)仍在繼續(xù)發(fā)展。我們面臨的重大挑戰(zhàn)之一是參與這個(gè)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并盡力解決，在人體試驗(yàn)研究中保護(hù)作為受試者的病人。 赫爾辛基宣言的成果之一是認(rèn)識(shí)到涉及人體的研究必須遵守已被接受的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，必須以可靠的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究為基礎(chǔ)。這意味著并不是每一個(gè)研究設(shè)想都適合進(jìn)行人體試驗(yàn)，我們需要深入分析其科學(xué)基礎(chǔ)，要在開(kāi)始設(shè)計(jì)可能給人類帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)前就確定這個(gè)設(shè)想是有科學(xué)依據(jù)的。 赫爾辛基宣言建立的安全措施之一是人體研究的方案需要由適 當(dāng)和獨(dú)立的委員會(huì)，即機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（ IRB）或獨(dú)立的倫理委員會(huì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以審議、評(píng)價(jià)和指導(dǎo)。人體研究只能由有資格的研究人員進(jìn)行。對(duì)受試者的責(zé)任總是落在具有醫(yī)學(xué)資格的研究人員身上。 這意味著，試驗(yàn)的主要研究者對(duì)入選受試者、實(shí)施臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)分析以及最后將資料轉(zhuǎn)交給申辦者或在醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表負(fù)有最終的責(zé)任。受試者的權(quán)利必須受到尊重。這是所有人體試驗(yàn)的核心。我們必須認(rèn)識(shí)到如果危害不可預(yù)知，應(yīng)避免該試驗(yàn)。如果危害大于獲益，應(yīng)中止試驗(yàn)。如果在臨床試驗(yàn)中發(fā)生意外的副作用，必須進(jìn)行確認(rèn)、討論，試驗(yàn)可能被中止以避免更多人出 現(xiàn)副作用。 研究者應(yīng)保證任何發(fā)表之結(jié)果的正確性。不應(yīng)發(fā)表不符合倫理規(guī)范的研究結(jié)果。目前，幾乎所有醫(yī)學(xué)雜志都要求發(fā)稿前提供該研究方案已獲倫理委員會(huì)或 IRB批準(zhǔn)的保證。這是又一個(gè)保證受試者在人體試驗(yàn)中受到恰當(dāng)對(duì)待的安全措施。 在人體試驗(yàn)中，研究的目的要與受試者潛在的危險(xiǎn)相對(duì)應(yīng)分析。這就引出了風(fēng)險(xiǎn)/效益比的概念，當(dāng)然通常應(yīng)該是獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。每一項(xiàng)試驗(yàn)均應(yīng)仔細(xì)比較給受試者帶來(lái)的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益。我們認(rèn)識(shí)到有些風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)法預(yù)知的，當(dāng)它們發(fā)生時(shí)，必須進(jìn)行分析，如有不可接受的風(fēng)險(xiǎn)則須改變?cè)囼?yàn)方案或中止試驗(yàn)。重要的是，對(duì)受 試者的關(guān)心必須勝過(guò)科學(xué)和社會(huì)的利益。一會(huì)兒我們將回頭再次討論這一概念。 赫爾辛基宣言確定的一般性原則包括將倫理委員會(huì)定義為進(jìn)行人體研究的法律和倫理方面的必需條件。實(shí)際上，倫理委員會(huì)的目的在于保護(hù)受試者、研究人員、申辦者以及申辦機(jī)構(gòu)的權(quán)利。 當(dāng)倫理委員會(huì)正常運(yùn)行時(shí)，所有方面的權(quán)利都會(huì)得到保護(hù)，我們會(huì)對(duì)該臨床試驗(yàn)更放心。試驗(yàn)方案在得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，可以保證所申請(qǐng)的研究把受試者的潛在危險(xiǎn)減少到了最低限度。還是風(fēng)險(xiǎn) /效益比的概念：如果風(fēng)險(xiǎn)低，獲益會(huì)更大。 受試者的風(fēng)險(xiǎn)必須與預(yù)期獲益有合理的關(guān) 系，我們?cè)俅螐?qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn) /效益比，也與研究的重要性和可能得到的科學(xué)知識(shí)有合理的關(guān)系。的確，試驗(yàn)是否合理取決于試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)對(duì)人群的價(jià)值而不是對(duì)試驗(yàn)中特定的個(gè)體的價(jià)值。這里有一個(gè)明顯的矛盾，一方面，我們讓個(gè)體受試對(duì)象參加試驗(yàn)，盡力保護(hù)他們的安全，保障他們的權(quán)利，另一方面，我們進(jìn)行臨床試驗(yàn)并非是為了所入選的個(gè)體受試者的利益，而是為了人群和社會(huì)整體的利益。 倫理委員會(huì)必須保證挑選受試者是公平的。這意味著婦女和少數(shù)民族應(yīng)被包括在試驗(yàn)中，以使所有人共同分享益處和承擔(dān)試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)。研究中包括不同類型的對(duì)象還有另一個(gè)重要 意義，即研究結(jié)果將可以被推廣至整個(gè)人群，我們將在生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和人體研究的講座中再次討論這些問(wèn)題。 倫理委員會(huì)要求獲得有效的書(shū)面知情同意并有記錄。知情同意不僅只是一張紙上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點(diǎn)。知情同意是一個(gè)教育受試者和鼓勵(lì)其參與的過(guò)程，不只是為了入選受試者，它亦保證試驗(yàn)的進(jìn)行有始有終。知情同意是我們進(jìn)行所有人體研究的基礎(chǔ)。 一般性原則還包括要有充分的條款保護(hù)受試者的隱私，維護(hù)資料的保密性。這些保密的資料需要提交給申辦者或管理機(jī)構(gòu)審核，可能是在試驗(yàn)中或在資料已提交給管理機(jī)構(gòu)過(guò)后。 受試者應(yīng)理解申辦者和管理機(jī)構(gòu)有權(quán)翻閱他們的詳細(xì)資料，但他們還應(yīng)了解這些資料不會(huì)提供給公眾。重要的是，倫理委員會(huì)和試驗(yàn)方案中必須保證有恰當(dāng)?shù)陌踩胧┍Ｗo(hù)可能的弱勢(shì)人群，例如妊娠婦女、未出生的胎兒、兒童、有精神障礙者、因急病而不能常規(guī)完成知情同意者、昏迷者、阿爾茨海默病或其他形式的癡呆患者、以及另一組人群，包括犯人和軍人。極為重要的是，應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)奈募?duì)所有可能成為臨床試驗(yàn)對(duì)象的人群進(jìn)行保護(hù)，并審核入選他們進(jìn)入臨床試驗(yàn)的道德標(biāo)準(zhǔn)。 倫理委員會(huì)也說(shuō)明了研究者的義務(wù)。對(duì)所有的臨床研究者來(lái)說(shuō) , 認(rèn)識(shí)到臨床試驗(yàn)實(shí)際上是 研究者和受試者之間的伙伴關(guān)系非常重要。雙方的權(quán)利均應(yīng)明確并得到尊重。如前所述，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)盡可能使參加者的風(fēng)險(xiǎn)和壓力最小。必須制定規(guī)定，確保對(duì)受試者的全程關(guān)心，不僅在特定試驗(yàn)過(guò)程中， 而且在試驗(yàn)中發(fā)生任何不幸事件時(shí)，并延續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束或受試者退出試驗(yàn)后。在受試者的風(fēng)險(xiǎn)逐漸明顯或可能與試驗(yàn)獲益不相容時(shí)，研究者有責(zé)任中止試驗(yàn)。許多大型臨床試驗(yàn)設(shè)有安全數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)，他們會(huì)不間斷地查看數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)進(jìn)行中的副作用或嚴(yán)重事件。實(shí)際上他們有權(quán)利中止一項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)。研究者有責(zé)任發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并向倫理委員會(huì)和申辦者報(bào)告 ，在某些情況下直接向管理機(jī)構(gòu)報(bào)告。 這是關(guān)于倫理委員會(huì)第一部分的結(jié)尾，我們將繼續(xù)詳細(xì)討論倫理委員會(huì)的構(gòu)成及其責(zé)任。 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì) /倫理委員會(huì)（ 2） 在倫理委員會(huì)的第一部分中，我們討論了人體研究的倫理基礎(chǔ)，研究者對(duì)受試者所負(fù)的責(zé)任以及風(fēng)險(xiǎn) /獲益比的概念。在這一部分中我們將更詳細(xì)的討論倫理委員會(huì)的結(jié)構(gòu)和成員組成，以及它對(duì)研究者和研究機(jī)構(gòu)所負(fù)的責(zé)任。一般認(rèn)為一個(gè)倫理委員會(huì)至少由 5人組成。這是由最近的 ICH (國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì) ) GCP指導(dǎo)原則所規(guī)定的。增加成員常常是合適 的，這取決于特定機(jī)構(gòu)進(jìn)行的特定類型的研究。倫理委員會(huì)應(yīng)由背景不同的人員組成，這一點(diǎn)很重要。 倫理委員會(huì)里應(yīng)有科學(xué)專家以便恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的研究活動(dòng)涉及的范圍，應(yīng)由當(dāng)?shù)夭煌詣e，不同種族和不同文化背景的成員組成。這自然會(huì)有助于入選代表不同性別和不同少數(shù)民族及種族背景的受試者。并不是每個(gè)國(guó)家都需要具備這種多樣性，了解這一點(diǎn)很重要。但如果是在美國(guó)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（或IND）下進(jìn)行一項(xiàng)用于藥品注冊(cè)的試驗(yàn)研究，則多樣性就成為 FDA 接受該試驗(yàn)的一種要求。倫理委員會(huì)中應(yīng)至少有一名成員是科學(xué)領(lǐng)域的專家。你們 可能記得前面的討論中提到，研究要有科學(xué)的基礎(chǔ)才是合乎倫理的。 倫理委員會(huì)中懂得科學(xué)的成員是真正可以決定科學(xué)上風(fēng)險(xiǎn) /獲益比的人。委員會(huì)中至少有一人應(yīng)是科學(xué)領(lǐng)域之外的專家。對(duì)此，我們將進(jìn)一步進(jìn)行討論。 重要的是，倫理委員會(huì)要有一名成員不受雇于研究所在的機(jī)構(gòu)或該機(jī)構(gòu)的附屬單位，當(dāng)然，參加該機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)除外。 可能會(huì)需要在倫理委員會(huì)中增加與研究相關(guān)的特殊領(lǐng)域的專門(mén)人才，如神職人員、律師、社會(huì)工作者或代表受試者特殊的社會(huì)文化背景的普通人。貫穿審評(píng)的全過(guò)程，倫理委員會(huì)中的任何成員對(duì)試驗(yàn)方案均不應(yīng)有利益沖突，因?yàn)檫@將 導(dǎo)致研究機(jī)構(gòu)和個(gè)人間的矛盾。當(dāng)然，針對(duì)試驗(yàn)方案向倫理委員會(huì)提供專業(yè)陳述是適宜的。 有時(shí) , 倫理委員會(huì)可以根據(jù)自己的判斷邀請(qǐng)其他專業(yè)人才幫助評(píng)價(jià)超出其成員專業(yè)知識(shí)的問(wèn)題，或作為補(bǔ)充。這些顧問(wèn)專家以提供資訊的方式參與這一過(guò)程，但不參與倫理委員會(huì)同意或不同意某一試驗(yàn)方案的投票。倫理委員會(huì)對(duì)研究機(jī)構(gòu)中進(jìn)行的研究負(fù)有什么責(zé)任呢？ 它擁有判定人體研究的倫理問(wèn)題的權(quán)力。他們對(duì)該機(jī)構(gòu)臨床研究的所有相關(guān)活動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，有批準(zhǔn)、要求修改（以獲得批準(zhǔn)）或否決的權(quán)力。 對(duì)以知情同意書(shū)的方式傳達(dá)給可能的受試者的信息，倫理委員會(huì)可以批準(zhǔn) 或要求修改以獲得批準(zhǔn)。所有受試者均應(yīng)有知情同意的書(shū)面文件，還應(yīng)提供給受試者一個(gè)副本，除非倫理委員會(huì)因方案給受試者帶來(lái)的危險(xiǎn)微不足道而特別取消這一要求。例如，在臨床試驗(yàn)中，對(duì)已獲得的血液樣本進(jìn)行額外的檢測(cè)，而且是在受試者匿名的條件下進(jìn)行。 倫理委員會(huì)有責(zé)任向研究者和研究單位以書(shū)面形式通報(bào)它批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)或要求修改所提交之研究申請(qǐng)的決定。對(duì)試驗(yàn)方案的微小修改可以被委員會(huì)按快速或行政程序批準(zhǔn)。倫理委員會(huì)要求修改的決定必須見(jiàn)于其會(huì)議記錄。所有倫理委員會(huì)的會(huì)議均應(yīng)有書(shū)面?zhèn)渫?，并在機(jī)構(gòu)中長(zhǎng)期保存。如果倫理委員會(huì)決定否決 一項(xiàng)研究，需要以書(shū)面形式向研究者通報(bào)做出這一決定的原因，并給予研究者回應(yīng)的機(jī)會(huì)，使他們本人或以書(shū)面形式能進(jìn)一步提供資料，以便倫理委員會(huì)重新考慮目前的決定。倫理委員會(huì)還應(yīng)定期對(duì)已批準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行回顧，其時(shí)間間隔可根據(jù)具體試驗(yàn)方案的風(fēng)險(xiǎn)程度決定，但不應(yīng)少于一年一次。這也要求研究者提供研究進(jìn)程和不良事件的書(shū)面報(bào)告。倫理委員會(huì)可監(jiān)督或請(qǐng)第三方監(jiān)督知情同意的全過(guò)程和研究進(jìn)行的實(shí)際情況，以確保研究是按最初提交給倫理委員會(huì)的方案進(jìn)行的。 對(duì)于倫理委員會(huì)，研究者應(yīng)了解什么呢？當(dāng)然，首先是委員會(huì)主席的辦公室名稱和地址 ，這便于與委員會(huì)聯(lián)系、提交各種資料。研究者還需要了解倫理委員會(huì)的會(huì)議時(shí)間表，以便及時(shí)提交試驗(yàn)方案。迅速審評(píng)試驗(yàn)方案并給予研究者批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)或需修改的書(shū)面意見(jiàn)是倫理委員會(huì)的責(zé)任。研究者應(yīng)根據(jù)倫理委員會(huì)制定的詳細(xì)說(shuō)明向該倫理 委員會(huì)提交文件，由此保證提交給該倫理委員會(huì)的試驗(yàn)方案的形式相同。這有助于倫理委員會(huì)的評(píng)審，并加快商議過(guò)程。研究者還需要有一份倫理委員會(huì)成員的名單，他們的背景以及委員會(huì)遵守 ICH GCP的書(shū)面聲明。這是藥物臨床試驗(yàn)申辦者的要求。 所以，小結(jié)一下，我們已經(jīng)討論了倫理委員會(huì)的組成及其功 能 。 倫理委員會(huì)是開(kāi)展人體研究的基本條件，目的是為了保護(hù)受試者，研究者，申辦者和研究機(jī)構(gòu)，確保試驗(yàn)在符合最高倫理標(biāo)準(zhǔn)的情況下進(jìn)行。除此之外，倫理委員會(huì)還是人體研究的倫理問(wèn)題的論壇。新問(wèn)題常常出現(xiàn)，我們需要權(quán)衡新的治療方法的科學(xué)價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)，要在未知超過(guò)已知情況下考慮如何進(jìn)行臨床研究。 這方面的例子可以包括基因研究和基因治療，這是美國(guó)過(guò)去十年中非常突出的研究課題。對(duì)兒童或其他弱勢(shì)群體的研究仍是個(gè)問(wèn)題，在某些國(guó)家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會(huì)的觀點(diǎn)有關(guān)，也代表了該委員會(huì)所在的研究機(jī)構(gòu)的倫理 學(xué)立場(chǎng)。安慰劑與活性藥對(duì)照試驗(yàn)的概念是另一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題在最近的赫爾辛基宣言中被突顯，有建議提出安慰劑研究不應(yīng)被認(rèn)為是道德的。最后，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用新技術(shù)，并最終用于臨床治療這一點(diǎn)常在社會(huì)中被討論。但在臨床試驗(yàn)時(shí)，它們通常最早是在倫理委員會(huì)的會(huì)議室中被討論的。倫理委員會(huì)在指導(dǎo)人體研究中起到重要作用。 他們審查人體研究的倫理問(wèn)題，權(quán)衡新藥物和新治療獲益的科學(xué)價(jià)值與這些治療和藥物可能對(duì)人類造成影響的風(fēng)險(xiǎn)。 這是倫理委員會(huì)對(duì)臨床研究過(guò)程總的看法。 第五講 知情同意 Dr. Robert Rubin 我叫 Robert Rubin。在這一講中，我們將學(xué)習(xí)獲得知情同意的要素和步驟。其中，我們將回顧定義，著重談一下涉及的步驟，指出可能會(huì)出現(xiàn)的特殊情況，并讓大家理解知情同意的內(nèi)容。最后談一下文件的保存。 我們使用的知情同意的定義來(lái)源于 ICH。其中知情同意被定義為一個(gè)過(guò)程，即某個(gè)人通過(guò)這個(gè)過(guò)程在了解了試驗(yàn)的所有相關(guān)信息之后，自愿表達(dá)他或她參加該項(xiàng)試驗(yàn)的意愿。我要強(qiáng)調(diào)其中兩個(gè)詞語(yǔ)： 過(guò)程 和 自愿 。知情同意由書(shū)面的、簽有姓名和日期的知情同意書(shū)來(lái)證明。過(guò)程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩