【文章內(nèi)容簡介】 了資格是申辦者的責任，而這常需要在試驗前通過實地訪問、會見和面試研究人員來落實，也可通過查看研究人員的簡歷(CV)來確定。 第九項原則：在參加臨床試驗前應獲得每個受試者的出于自愿的知情同意。這一點非常重要，在臨床試驗開始 前一定要獲得受試者的自愿給予的知情同意，否則不能篩選或入選。第十項原則：所有的臨床試驗信息應以某種方式記錄、處置和保存，以便可以準確的報告、解釋和核實。 第十一項原則：可以辨別受試者身份的記錄應妥善保密。 第十二項原則：臨床試驗用藥品的制備、處置和保存應與適用的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GMP)相符合。 GMP較 GCP更早存在，且世界上很多國家為試驗用藥品的制備和處置制訂了相應的 GMP標準。在臨床試驗中藥品的使用應與被批準的試驗方案一致。在試驗方案中，有專門針對試驗用藥品的處置和保存提供詳細指導的章節(jié)。 第十三項 原則：確保臨床試驗各方面質(zhì)量的系統(tǒng)和程序應得到貫徹，而這通常是申辦者的責任。 綜上所述，我們已復習了 ICH GCP的指導原則，看到了它的發(fā)展歷程和內(nèi)容，也看到了 ICH GCP指導原則的組成部分，還討論了術語表在全球臨床試驗中起到的通用語言的角色。我們復習了 ICH GCP目前的版本，并指出它是指導原則的最終版本。雖然經(jīng)歷了多次修訂，最近的版本是 1997年 1月 17日修訂的，包括了一個 “指導原則注意事項 ”的附錄 (1997年 9月 8日補充 )。 第四講 機構(gòu)審查委員會 /倫理委員 會 Dr. Alan Moses 我是 Alan Moses 博士，是 Joslin糖尿病中心的首席醫(yī)生和資深副院長，輝瑞 GCP 培訓項目的參與者。本章講述的是機構(gòu)審查委員會（ IRB），或獨立的倫理委員會（ IEC）。這是一個重要題目，因為它是我們作為臨床研究者工作中的核心問題。 臨床研究的倫理基礎主要來自于糾正歷史上某些研究者所犯的罪行，對此有所認識很重要。從納粹戰(zhàn)爭時期所犯的罪行，紐倫堡審判 ，到赫爾辛基宣言最終在世界范圍內(nèi)建立了臨床研究的標準和倫理規(guī)范。這些標準仍在繼續(xù)發(fā)展。我們面臨的重大挑戰(zhàn)之一是參與這個過程，發(fā)現(xiàn)問題并盡力解決，在人體試驗研究中保護作為受試者的病人。 赫爾辛基宣言的成果之一是認識到涉及人體的研究必須遵守已被接受的科學標準，必須以可靠的實驗室和動物研究為基礎。這意味著并不是每一個研究設想都適合進行人體試驗，我們需要深入分析其科學基礎，要在開始設計可能給人類帶來潛在風險的臨床試驗前就確定這個設想是有科學依據(jù)的。 赫爾辛基宣言建立的安全措施之一是人體研究的方案需要由適 當和獨立的委員會，即機構(gòu)審查委員會（ IRB）或獨立的倫理委員會進行評價，以審議、評價和指導。人體研究只能由有資格的研究人員進行。對受試者的責任總是落在具有醫(yī)學資格的研究人員身上。 這意味著，試驗的主要研究者對入選受試者、實施臨床試驗、數(shù)據(jù)分析以及最后將資料轉(zhuǎn)交給申辦者或在醫(yī)學雜志上發(fā)表負有最終的責任。受試者的權(quán)利必須受到尊重。這是所有人體試驗的核心。我們必須認識到如果危害不可預知，應避免該試驗。如果危害大于獲益，應中止試驗。如果在臨床試驗中發(fā)生意外的副作用，必須進行確認、討論，試驗可能被中止以避免更多人出 現(xiàn)副作用。 研究者應保證任何發(fā)表之結(jié)果的正確性。不應發(fā)表不符合倫理規(guī)范的研究結(jié)果。目前，幾乎所有醫(yī)學雜志都要求發(fā)稿前提供該研究方案已獲倫理委員會或 IRB批準的保證。這是又一個保證受試者在人體試驗中受到恰當對待的安全措施。 在人體試驗中，研究的目的要與受試者潛在的危險相對應分析。這就引出了風險/效益比的概念，當然通常應該是獲益大于風險。每一項試驗均應仔細比較給受試者帶來的預期風險和獲益。我們認識到有些風險是無法預知的，當它們發(fā)生時，必須進行分析，如有不可接受的風險則須改變試驗方案或中止試驗。重要的是，對受 試者的關心必須勝過科學和社會的利益。一會兒我們將回頭再次討論這一概念。 赫爾辛基宣言確定的一般性原則包括將倫理委員會定義為進行人體研究的法律和倫理方面的必需條件。實際上，倫理委員會的目的在于保護受試者、研究人員、申辦者以及申辦機構(gòu)的權(quán)利。 當倫理委員會正常運行時，所有方面的權(quán)利都會得到保護，我們會對該臨床試驗更放心。試驗方案在得到倫理委員會批準后，可以保證所申請的研究把受試者的潛在危險減少到了最低限度。還是風險 /效益比的概念：如果風險低，獲益會更大。 受試者的風險必須與預期獲益有合理的關 系，我們再次強調(diào)風險 /效益比，也與研究的重要性和可能得到的科學知識有合理的關系。的確，試驗是否合理取決于試驗的發(fā)現(xiàn)對人群的價值而不是對試驗中特定的個體的價值。這里有一個明顯的矛盾，一方面，我們讓個體受試對象參加試驗，盡力保護他們的安全，保障他們的權(quán)利，另一方面，我們進行臨床試驗并非是為了所入選的個體受試者的利益，而是為了人群和社會整體的利益。 倫理委員會必須保證挑選受試者是公平的。這意味著婦女和少數(shù)民族應被包括在試驗中，以使所有人共同分享益處和承擔試驗的負擔。研究中包括不同類型的對象還有另一個重要 意義，即研究結(jié)果將可以被推廣至整個人群，我們將在生物統(tǒng)計學和人體研究的講座中再次討論這些問題。 倫理委員會要求獲得有效的書面知情同意并有記錄。知情同意不僅只是一張紙上的簽名，我們以后將在其他講座中討論這一點。知情同意是一個教育受試者和鼓勵其參與的過程，不只是為了入選受試者，它亦保證試驗的進行有始有終。知情同意是我們進行所有人體研究的基礎。 一般性原則還包括要有充分的條款保護受試者的隱私，維護資料的保密性。這些保密的資料需要提交給申辦者或管理機構(gòu)審核，可能是在試驗中或在資料已提交給管理機構(gòu)過后。 受試者應理解申辦者和管理機構(gòu)有權(quán)翻閱他們的詳細資料，但他們還應了解這些資料不會提供給公眾。重要的是，倫理委員會和試驗方案中必須保證有恰當?shù)陌踩胧┍Ｗo可能的弱勢人群，例如妊娠婦女、未出生的胎兒、兒童、有精神障礙者、因急病而不能常規(guī)完成知情同意者、昏迷者、阿爾茨海默病或其他形式的癡呆患者、以及另一組人群，包括犯人和軍人。極為重要的是，應通過適當?shù)奈募λ锌赡艹蔀榕R床試驗對象的人群進行保護，并審核入選他們進入臨床試驗的道德標準。 倫理委員會也說明了研究者的義務。對所有的臨床研究者來說 , 認識到臨床試驗實際上是 研究者和受試者之間的伙伴關系非常重要。雙方的權(quán)利均應明確并得到尊重。如前所述，試驗設計中應盡可能使參加者的風險和壓力最小。必須制定規(guī)定，確保對受試者的全程關心，不僅在特定試驗過程中， 而且在試驗中發(fā)生任何不幸事件時，并延續(xù)到試驗結(jié)束或受試者退出試驗后。在受試者的風險逐漸明顯或可能與試驗獲益不相容時，研究者有責任中止試驗。許多大型臨床試驗設有安全數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會，他們會不間斷地查看數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)試驗進行中的副作用或嚴重事件。實際上他們有權(quán)利中止一項正在進行的試驗。研究者有責任發(fā)現(xiàn)不良反應并向倫理委員會和申辦者報告 ，在某些情況下直接向管理機構(gòu)報告。 這是關于倫理委員會第一部分的結(jié)尾，我們將繼續(xù)詳細討論倫理委員會的構(gòu)成及其責任。 機構(gòu)審查委員會 /倫理委員會（ 2） 在倫理委員會的第一部分中，我們討論了人體研究的倫理基礎，研究者對受試者所負的責任以及風險 /獲益比的概念。在這一部分中我們將更詳細的討論倫理委員會的結(jié)構(gòu)和成員組成，以及它對研究者和研究機構(gòu)所負的責任。一般認為一個倫理委員會至少由 5人組成。這是由最近的 ICH (國際協(xié)調(diào)委員會 ) GCP指導原則所規(guī)定的。增加成員常常是合適 的，這取決于特定機構(gòu)進行的特定類型的研究。倫理委員會應由背景不同的人員組成，這一點很重要。 倫理委員會里應有科學專家以便恰當?shù)卦u價臨床試驗中常見的研究活動涉及的范圍，應由當?shù)夭煌詣e，不同種族和不同文化背景的成員組成。這自然會有助于入選代表不同性別和不同少數(shù)民族及種族背景的受試者。并不是每個國家都需要具備這種多樣性，了解這一點很重要。但如果是在美國新藥臨床試驗申請（或IND）下進行一項用于藥品注冊的試驗研究，則多樣性就成為 FDA 接受該試驗的一種要求。倫理委員會中應至少有一名成員是科學領域的專家。你們 可能記得前面的討論中提到，研究要有科學的基礎才是合乎倫理的。 倫理委員會中懂得科學的成員是真正可以決定科學上風險 /獲益比的人。委員會中至少有一人應是科學領域之外的專家。對此，我們將進一步進行討論。 重要的是，倫理委員會要有一名成員不受雇于研究所在的機構(gòu)或該機構(gòu)的附屬單位，當然，參加該機構(gòu)的倫理委員會除外。 可能會需要在倫理委員會中增加與研究相關的特殊領域的專門人才，如神職人員、律師、社會工作者或代表受試者特殊的社會文化背景的普通人。貫穿審評的全過程，倫理委員會中的任何成員對試驗方案均不應有利益沖突，因為這將 導致研究機構(gòu)和個人間的矛盾。當然，針對試驗方案向倫理委員會提供專業(yè)陳述是適宜的。 有時 , 倫理委員會可以根據(jù)自己的判斷邀請其他專業(yè)人才幫助評價超出其成員專業(yè)知識的問題，或作為補充。這些顧問專家以提供資訊的方式參與這一過程，但不參與倫理委員會同意或不同意某一試驗方案的投票。倫理委員會對研究機構(gòu)中進行的研究負有什么責任呢？ 它擁有判定人體研究的倫理問題的權(quán)力。他們對該機構(gòu)臨床研究的所有相關活動進行評價，有批準、要求修改（以獲得批準）或否決的權(quán)力。 對以知情同意書的方式傳達給可能的受試者的信息，倫理委員會可以批準 或要求修改以獲得批準。所有受試者均應有知情同意的書面文件，還應提供給受試者一個副本，除非倫理委員會因方案給受試者帶來的危險微不足道而特別取消這一要求。例如，在臨床試驗中，對已獲得的血液樣本進行額外的檢測，而且是在受試者匿名的條件下進行。 倫理委員會有責任向研究者和研究單位以書面形式通報它批準、不批準或要求修改所提交之研究申請的決定。對試驗方案的微小修改可以被委員會按快速或行政程序批準。倫理委員會要求修改的決定必須見于其會議記錄。所有倫理委員會的會議均應有書面?zhèn)渫?，并在機構(gòu)中長期保存。如果倫理委員會決定否決 一項研究，需要以書面形式向研究者通報做出這一決定的原因，并給予研究者回應的機會，使他們本人或以書面形式能進一步提供資料，以便倫理委員會重新考慮目前的決定。倫理委員會還應定期對已批準的試驗進行回顧，其時間間隔可根據(jù)具體試驗方案的風險程度決定，但不應少于一年一次。這也要求研究者提供研究進程和不良事件的書面報告。倫理委員會可監(jiān)督或請第三方監(jiān)督知情同意的全過程和研究進行的實際情況，以確保研究是按最初提交給倫理委員會的方案進行的。 對于倫理委員會，研究者應了解什么呢？當然，首先是委員會主席的辦公室名稱和地址 ，這便于與委員會聯(lián)系、提交各種資料。研究者還需要了解倫理委員會的會議時間表，以便及時提交試驗方案。迅速審評試驗方案并給予研究者批準或不批準或需修改的書面意見是倫理委員會的責任。研究者應根據(jù)倫理委員會制定的詳細說明向該倫理 委員會提交文件，由此保證提交給該倫理委員會的試驗方案的形式相同。這有助于倫理委員會的評審，并加快商議過程。研究者還需要有一份倫理委員會成員的名單，他們的背景以及委員會遵守 ICH GCP的書面聲明。這是藥物臨床試驗申辦者的要求。 所以，小結(jié)一下，我們已經(jīng)討論了倫理委員會的組成及其功 能 。 倫理委員會是開展人體研究的基本條件，目的是為了保護受試者，研究者，申辦者和研究機構(gòu)，確保試驗在符合最高倫理標準的情況下進行。除此之外，倫理委員會還是人體研究的倫理問題的論壇。新問題常常出現(xiàn)，我們需要權(quán)衡新的治療方法的科學價值和風險，有時，要在未知超過已知情況下考慮如何進行臨床研究。 這方面的例子可以包括基因研究和基因治療，這是美國過去十年中非常突出的研究課題。對兒童或其他弱勢群體的研究仍是個問題，在某些國家可能尤為如此，而且可能與某一特定的倫理委員會的觀點有關，也代表了該委員會所在的研究機構(gòu)的倫理 學立場。安慰劑與活性藥對照試驗的概念是另一個有爭議的問題。這個問題在最近的赫爾辛基宣言中被突顯，有建議提出安慰劑研究不應被認為是道德的。最后，在臨床試驗中應用新技術，并最終用于臨床治療這一點常在社會中被討論。但在臨床試驗時，它們通常最早是在倫理委員會的會議室中被討論的。倫理委員會在指導人體研究中起到重要作用。 他們審查人體研究的倫理問題，權(quán)衡新藥物和新治療獲益的科學價值與這些治療和藥物可能對人類造成影響的風險。 這是倫理委員會對臨床研究過程總的看法。 第五講 知情同意 Dr. Robert Rubin 我叫 Robert Rubin。在這一講中，我們將學習獲得知情同意的要素和步驟。其中，我們將回顧定義，著重談一下涉及的步驟，指出可能會出現(xiàn)的特殊情況，并讓大家理解知情同意的內(nèi)容。最后談一下文件的保存。 我們使用的知情同意的定義來源于 ICH。其中知情同意被定義為一個過程，即某個人通過這個過程在了解了試驗的所有相關信息之后，自愿表達他或她參加該項試驗的意愿。我要強調(diào)其中兩個詞語： 過程 和 自愿 。知情同意由書面的、簽有姓名和日期的知情同意書來證明。過程和文件一樣，甚至更加重要，但這兩