【文章內(nèi)容簡介】 符合的標(biāo)準(zhǔn)。 ? 企業(yè)質(zhì)量管理部門必須隨時關(guān)注上述標(biāo)準(zhǔn)的有效性，注意國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的更改、更正和更新的時限 ? 為了降低上市產(chǎn)品在貨架期內(nèi)的質(zhì)量風(fēng)險，企業(yè)必須建立科學(xué)合理的企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 國家標(biāo)準(zhǔn)是最低標(biāo)準(zhǔn)，是藥品在整個有效期內(nèi)所必須符合的標(biāo)準(zhǔn)。 ? 內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是針對近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的，所以為了確保產(chǎn)品在整個有效期內(nèi)符合國家標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須高于國家標(biāo)準(zhǔn)。 ? 企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗項目不能少于該產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn) . ? 企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗項目的技術(shù)指標(biāo)不能低于國家標(biāo)準(zhǔn)。 ? 應(yīng)在關(guān)鍵項目、易降解的項目的指標(biāo)上與國家標(biāo)準(zhǔn)拉開適當(dāng)?shù)牟罹啵ê?、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點、水分、ＰＨ）。以給于產(chǎn)品質(zhì)量一定的降解的空間以確保出廠的近期生產(chǎn)的產(chǎn)品在進(jìn)入市場后能 經(jīng)歷時間和環(huán)境的考驗。在失效期之前的每一天均能符合該產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)。 ? 應(yīng)在關(guān)鍵項目，特別是測定誤差較大的檢驗項目上，適當(dāng)提高指標(biāo)，避免邊緣產(chǎn)品出廠后，可能會由于與客戶及檢驗機(jī)構(gòu)的測定誤差，使得結(jié)論在合格與不合格之間產(chǎn)生爭議。 ? 建立企業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)所需的中間體、合成用物料和合成中使用的溶劑的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)指導(dǎo)原則 ? 附錄 2第二十五條 企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料特性以及供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 使用的回收溶劑建立合理可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，合格后放行，以確保合成路線、工藝的恒定，產(chǎn)品的質(zhì)量的穩(wěn)定。 ? 附錄 2第三十八條物料和溶劑的回收 ? （二）溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和檢測，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收的溶劑用于其他品種的，應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。 ? （三）未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。 ? （四）回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收和使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。 ? 溶劑的回收應(yīng)注意： ? 1，溶劑的 自身的質(zhì)量 ? 2，用回收溶劑生產(chǎn)的 產(chǎn)品質(zhì)量（應(yīng)進(jìn)行深入研究） 檢驗報告 ? 標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)的的符合性 ? 檢品信息的正確性與完整性 ? 報告書的編號的唯一性 ? 檢驗數(shù)據(jù)與原始記錄的相符性 ? 檢驗結(jié)論的正確性及與標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)的一致性 ? 檢驗者、校對者和審核者的簽名的正確性與完整性 檢驗原始記錄 ? 標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)的的正確性和有效性 ? 檢品信息的正確性與完整性 ? 檢驗環(huán)境的記錄的正確性與完整性 ? 檢驗儀器、設(shè)備的信息及重要技術(shù)指標(biāo)記錄的正確性與完整性 ? 檢驗操作步驟、實驗現(xiàn)象及數(shù)據(jù)記錄、圖譜的記錄的正確性與完整性 ? 原始記錄的編號的唯一性 ? 檢驗步驟與標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)及檢驗 SOP的相符性 ? 計算公式及計算數(shù)據(jù)的記錄的正確性與完整性 ? 檢驗數(shù)據(jù)的修改、修約、判斷的規(guī)范性、正確性及與報告書的數(shù)據(jù)、結(jié)論的一致性 ? 檢驗者、校對者和審核者的簽名的正確性與完整性 ? 各項檢驗應(yīng)按規(guī)定的 SOP和藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，并進(jìn)行詳細(xì)的記錄 ? 檢品信息的記錄：檢品名稱、收到檢品的時間、檢品來源、檢品包裝、檢品數(shù)量、檢驗?zāi)康模椖浚?、檢驗依據(jù)（標(biāo)準(zhǔn)） ? 實驗環(huán)境條件的記錄，如實驗時間、溫度、濕度，是否避光、加熱、超聲等 ? 應(yīng)詳細(xì)記錄各個實驗操作和實驗的現(xiàn)象及實驗測得的各類數(shù)據(jù)；關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改要由實驗者蓋校正章 ? 記錄檢驗所用的儀器名稱、型號、編號、儀器在檢驗中指定的技術(shù)參數(shù)指標(biāo)（包括校正值）；檢驗所用的滴定液的名稱和濃度及校正值 ? 記錄樣品的處理過程，如取樣量、稀釋體積，稀釋溶劑、是否過濾（采取過濾的方法）、進(jìn)（取）供試品溶液的體積 ? 記錄對照品的處理過程：如對照品的來源和批號、取樣量、稀釋體積，稀釋溶劑、是否過濾（采取過濾的方法）、進(jìn)（?。φ掌啡芤旱捏w積 ? 標(biāo)明所選擇的測定方法 ? 記錄詳細(xì) 的測定結(jié)果數(shù)據(jù)（各個儀器測定的實際數(shù)和容量法消耗的滴定液的體積）和圖譜、儀器打印的數(shù)據(jù) ? 原始記錄應(yīng)逐一編寫頁碼，圖譜、儀器打印的數(shù)據(jù)應(yīng)有實驗者的簽名 ? 計算公式和實驗數(shù)據(jù)的處理要正確（應(yīng)進(jìn)行校正值的校正；對兩分平行操作的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進(jìn)行進(jìn)行計算，要進(jìn)行平行誤差的計算（ RSD）；應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行數(shù)據(jù)的修約 ? 檢驗原始記錄的應(yīng)及時整理歸檔，并制定整理歸檔后的保存期限。 ? 分包檢驗項目的可行性與符合性 ? 分包方資質(zhì)的的符合性 ? 分包協(xié)議的有效性及正確性與完整性 ? 檢驗報告中分包項目的分包方的檢驗報告和相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜的正確性與完整性 ? 主產(chǎn)品一般不易采取委托檢驗 ? 原料藥、輔料盡量自檢，如果需要委托檢驗，受委托檢驗方應(yīng)為具備國家或省級有關(guān)計量部門認(rèn)證認(rèn)可資質(zhì)的實驗室或與本企業(yè)在同一集團(tuán)公司內(nèi)的通過 GMP檢查的子公司 ? 企業(yè)應(yīng)與受委托檢驗方簽定內(nèi)容和項目有效期明確的委托檢驗協(xié)議書，并要及時到省局備案認(rèn)可。注意在接近效期時按時續(xù)簽委托檢驗協(xié)議書。所有報告書上的委托檢驗項目必須在委托檢驗協(xié)議書的有效期內(nèi)測定。 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧是對產(chǎn)品生產(chǎn)過程的原敷料、關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量檢測指標(biāo)、偏差及產(chǎn)品穩(wěn)定情況、管理及變更等情況進(jìn)行階段性的回顧總結(jié) ? 第二百六十六條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。 當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。 回顧分析應(yīng)當(dāng)有報告。 ? 企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析： （一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料； （二）關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果； （三）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查； （四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性； （五）生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更； （六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更； ? （七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢； （八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查； （九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果； （十）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況； （十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)； （十二）委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。 ? 第二百六十七條 應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。 ? 第二百六十八條 藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進(jìn)行并符合要求。 質(zhì)量趨勢分析是產(chǎn)品質(zhì)量回顧的主要技術(shù)依據(jù)和手段 ? 產(chǎn)品（包括主要的中間體）的質(zhì)量趨勢分析 ? 是對產(chǎn)品的工藝的科學(xué)性、穩(wěn)定性和可持續(xù)最有效的評估 ? 是對各類變更及廠房、設(shè)備科學(xué)性、合理性和可持續(xù)最有效的評估 ? 為產(chǎn)品工藝的優(yōu)化提高提供科學(xué)依據(jù) ? 也是生產(chǎn)人員的水平和素質(zhì)的評估 ? 是對檢驗方法、檢驗儀器、檢驗環(huán)境的科學(xué)性、合理性和可持續(xù)最有效的評估 ? 原、敷料的質(zhì)量趨勢分析 ? 是對供應(yīng)商最有效的評估 ? 是對現(xiàn)有的倉儲條件的合理性和可持續(xù)最有效的評估 ? 是對其生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量保證的有效措施 如何進(jìn)行正確、合理的質(zhì)量趨勢分析 ? 第二百二十一條 質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求： （ （三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）； ? 首先要自該產(chǎn)品正式生產(chǎn)起不間斷確保各個產(chǎn)品、主要中間體、原、敷料及一切與產(chǎn)品質(zhì)量變化有關(guān)的物料及時按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測檢驗 ? 確保檢驗結(jié)果的正確性，并按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定將報告書中的檢驗結(jié)果量化。 ? 搜集、匯總各個產(chǎn)品和物料的監(jiān)測檢驗數(shù)據(jù) ? 除了鑒別項目外，標(biāo)準(zhǔn)中的項目都應(yīng)是趨勢分析的對象 ? 根據(jù)搜集、匯總監(jiān)測的檢驗數(shù)據(jù)繪制各個產(chǎn)品和物料的質(zhì)量趨勢分析圖譜和表格 ? 質(zhì)量趨勢分析圖譜和檢驗數(shù)據(jù)表格確認(rèn)現(xiàn)行的警戒限和糾偏限的合理性和科學(xué)性 ? 根據(jù)質(zhì)量趨勢分析圖譜和檢驗數(shù)據(jù)表采取的糾偏措施 ? 根據(jù)質(zhì)量趨勢分析圖譜和檢驗數(shù)據(jù)表的定期報告來更新各個管理 ? 產(chǎn)品穩(wěn)定性實驗趨勢分析及評估是產(chǎn)品有效期和存儲條件的主要驗證手段 ? 產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析圖譜和表格能顯示產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定態(tài)（各質(zhì)量指標(biāo)出現(xiàn)的密集區(qū)）和異常態(tài)（質(zhì)量指標(biāo)偏離密集區(qū)的區(qū)域） ? 異常態(tài)中有兩種情況：（ 1）偏離了歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)的均植范圍，但未超出設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。 ? （ 2）偏離了歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)的均植范圍，且超出設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。 ? 警戒限與糾偏限的設(shè)定：均應(yīng)設(shè)定在法定標(biāo)準(zhǔn)以下。異常態(tài)中（ 1）種情況應(yīng)為警戒限設(shè)定的依據(jù)；異常態(tài)中（ 2）種情況應(yīng)為糾偏限設(shè)定的依據(jù)； ? 實驗室測得的質(zhì)量指標(biāo)：產(chǎn)品實際的質(zhì)量 +實驗室測定誤差 ? 只有穩(wěn)定的產(chǎn)品實際質(zhì)量指標(biāo)和穩(wěn)定的實驗室測定誤差才能得到產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定態(tài) ? 只有異常的產(chǎn)品實際質(zhì)量指標(biāo)和穩(wěn)定的實驗室測定誤差才能得到產(chǎn)品質(zhì)量的異常態(tài) ? 質(zhì)量趨勢分析的目的：收集和匯總質(zhì)量趨勢分析中所有的異常、偏差、不合格品的名稱、批次、規(guī)格用以對產(chǎn)品生產(chǎn)過程的原敷料、關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量檢測指標(biāo)、偏差及產(chǎn)品穩(wěn)定情況、管理及變更等情況進(jìn)行階段性的回顧總結(jié) ? 第二百三十八條 應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。 ? 第二百三十九條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧的主要目的 —— 整改已發(fā)生的偏差預(yù)防將來偏差發(fā)生，將產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險降至最低 ? 偏差 ? 與已經(jīng) 批準(zhǔn)的影響產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等不相符的情況，他包括藥品生產(chǎn)全過程和各個相關(guān)影響因素 偏差管理 ? 對生產(chǎn)和檢驗過程出現(xiàn)的或可能存在的影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理過程 ? 第二百四十七條 各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。 ? 第二百四十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。 ? 第二百四十九條 任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影