【文章內(nèi)容簡介】 和 70 噸廢液 [7]，目前的污染治 理已經(jīng)成了發(fā)酵制藥行業(yè)的瓶頸。 關(guān)于制藥廢水方面的污染控制已經(jīng)趨于成熟， 《制藥工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》 （ 2020）的頒布實施是制藥廢水控制的一個里程碑，該標(biāo)準(zhǔn)對新舊制藥企業(yè)的廢水污染控制有了明確的規(guī)定 。 而固體廢物還沒有相應(yīng)的系統(tǒng)的控制標(biāo)準(zhǔn)，管理較為混亂。于是 《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（ 20202020年）》 擬 制 (修 )訂約 20 項固體廢物污染控制標(biāo)準(zhǔn)。明確提出 ：要 大力開發(fā)重污染行業(yè)清潔生產(chǎn)集成技術(shù)，強化廢棄物減量化、資源化利用與安全處置，加強發(fā)展循環(huán)經(jīng)濟的共性技術(shù)研究。 因此 明確 微生物制藥 生產(chǎn)排放菌渣的污 染特性和環(huán)境行為，完善危害特性鑒別方法 ， 明確菌渣的 環(huán)境行為 和環(huán)境風(fēng)險，提出控制對策 ，不僅是減少生產(chǎn)廠家的成本和治理污染的費用的基礎(chǔ)，還 是完善《國家環(huán)境保護標(biāo)準(zhǔn) “十二五 ”規(guī)劃 (征求意見稿 )》和《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（ 20202020 年）》的戰(zhàn)略需求。 哈爾濱工業(yè)大學(xué)工學(xué)碩士學(xué)位論文 3 抗生素菌渣的性質(zhì)與處置現(xiàn)狀 目前的發(fā)酵制藥還是以抗生素生產(chǎn)為主，抗生素培養(yǎng)基主要有淀粉、葡萄糖等碳源，大豆、玉米蛋白、酵母膏、魚粉等氮源，少量無機鹽、微量元素、維生素等物質(zhì)，此外還有專用的前體和促進劑。 抗生素產(chǎn)生菌接入此類培養(yǎng)基中，經(jīng)過一個周期的 發(fā)酵培養(yǎng)后，發(fā)酵液放罐過濾，形成濾液和濾餅兩部分 [9]，菌渣即發(fā)酵液過濾后的濾餅部分。由于抗生素僅僅是微生物生存過程中產(chǎn)生的的次級代謝產(chǎn)物，對原材料的利用率很低僅 1%~4%，因此抗生素工業(yè)化生產(chǎn)中產(chǎn)生的廢棄菌渣的數(shù)量極大，按照每噸產(chǎn)品產(chǎn)生 6 噸菌渣計算，我國抗生素菌渣年排放量已經(jīng)超過 180 萬噸 [2]。 華藥藥在當(dāng)前抗生素原料藥生產(chǎn)過程，每年產(chǎn)生的抗生素菌渣量約 8 萬 噸左右 。下表為調(diào)查的各個企業(yè)抗生素菌渣產(chǎn)生量。 表 11 青霉 素菌渣的形成過程 廢棄物種類 排放量（萬 t/年） 單位產(chǎn)品排放量 （ t/t） 制藥集團公司 青霉素菌絲體 11 土霉素菌絲體 青 V 鉀菌絲 去甲基金霉素菌絲體 67 哈藥集團制藥廠 廢菌絲渣 寧夏多維藥業(yè) 泰樂菌素菌渣 32 華北制藥總廠 8 石家莊華曙制藥 土霉素菌渣 8 10 石家莊曙光飼料有限公司 土霉素菌渣 16 南陽普康藥業(yè)有限公司 林克霉素菌渣 抗生素 菌渣 外觀呈豆腐渣樣 [8]， 含水率高、粘度大，主要成分為抗生素產(chǎn)生菌的菌絲體、殘余培養(yǎng)基成分以及微生物代謝產(chǎn)物，還可能含有少量在抗生素提取過程中加入的各種絮凝劑、沉淀劑、助濾劑等物質(zhì) [ 10]，氣味因培養(yǎng)的菌類不同而異 ，易變質(zhì)，不穩(wěn)定，新鮮的濕菌渣 0~25℃ 時 堆放 2~3 小時即成稀粥狀，不便儲運。這些固體廢棄物長期貯存時，在適宜環(huán)境中很容易發(fā)酵滋生各種微生物及蚊蟲，產(chǎn)生難聞的氣味，造成嚴重的環(huán)境污染。 哈爾濱工業(yè)大學(xué)工學(xué)碩士學(xué)位論文 4 對抗生素廢菌渣的處理，制 藥生產(chǎn)企業(yè)一直 將其 干燥加工后作為飼料或飼料添加劑。 國內(nèi)外抗生素藥渣加工利用始于 50 年代。 1949 年美國首次將藥渣添加入飼料，國內(nèi)的先例則是 1957 年上海第三制藥廠將自產(chǎn)的廢棄四環(huán)素濕菌渣自然曬干加工成飼料添加劑，自此這種情況一發(fā)不可收拾，以至于到了80 年代末期，凡有抗生素生產(chǎn)的地方，都直接曬干飼喂牲畜。但抗生素菌渣在長時間的自然晾曬過程中，會散發(fā)出惡臭味，環(huán)境十分惡劣。針對這一問題，近年來許多企業(yè)開始進行抗生素菌渣加工工藝的探索，開發(fā)出各種菌渣干燥設(shè)備，將菌渣快速干燥成水分小于 10%的干品，再添加些其他物質(zhì) ，做成飼料。 1988 年底，山東魯抗醫(yī)藥集團公司采用滾筒式干燥機對土霉素濕渣直接烘干 [ 11]，干燥工藝獲得成功。隨著各種藥渣干燥設(shè)備的研制成功，國內(nèi)有數(shù)家單位開展了抗生素藥渣用作高蛋白飼料原料及藥物性添加劑的研究。但近些年來，人們對于抗生素藥渣處理工藝的探索還主要停留在干燥技術(shù)的攻關(guān)上，對于藥渣的開發(fā)利用，均沒有消除藥渣中殘留的抗生素 [12]。 由于菌渣中粗纖維多，不能直接被動物吸收，直接用于動物飼料營養(yǎng)價值不高，干燥脫水的能耗也很大，性價比很低。此外根據(jù)國家規(guī)定高濃度母液及反應(yīng)基或培養(yǎng)基廢物 (編號 HW02)為危 險固體廢物，抗生素菌渣中由于含有殘留的培養(yǎng)基和少量的抗生素及降解產(chǎn)物位列其中，若處理不徹底，抗生素就會進入食物鏈，從而產(chǎn)生各種“含抗”農(nóng)作物，危害人們健康。因此 隨著近年人們對生態(tài)環(huán)境污染問題 、 生態(tài)安全問題 和能源減少問題 的日益重視，抗生素菌渣用于飼料途徑 的 引起了 眾多非議 。從 2020 年起，國家有關(guān)部門開始禁止將抗生素菌渣用作飼料或飼料添加劑，農(nóng)業(yè)部、衛(wèi)生部、國家藥品監(jiān)督管理局 三個部門鄭重地 聯(lián)合發(fā)布 我國農(nóng)業(yè)部第 176 號 公告 ，明確 將抗生素濾渣 列為 禁止用于動物 飼料和飲用水的藥物品種目錄 ，可見國家各個部門均將菌渣處置問 題看成了頭等大事，這也是我國文明進步的一種體現(xiàn)。同年 7 月最高人民檢察院也 明確指出違 法 者要 自負責(zé)任 。 此外為了控制抗生素的使用，農(nóng)業(yè)部還發(fā)布了第 235 號公告 《動物性食品中獸藥最高殘留限量》 ，分別對在食品動物飼喂過程中允許使用的獸藥的最高殘留量作了明確規(guī)定，可見抗生素殘留問題引起了人們極大的重視，抗生素菌渣直接作為動物飼料的途徑也宣布終止。 近幾年 國內(nèi)僅有少數(shù)企業(yè)通過焚燒法處理抗生素廢渣，將菌渣做為普通垃圾直接填埋或用水稀釋后當(dāng)作廢水處理 [ 13]，大部分企業(yè) 是將抗生素菌渣外賣給一些個體或私營企業(yè)， 經(jīng)過集中 收集、堆肥 發(fā)酵、干燥加工后，作生產(chǎn)有機肥的原料 ，如泰安現(xiàn)代利華環(huán)保設(shè)備有限公司建成了年處理 萬噸濕渣的高溫好氧堆肥項目，制成的堆肥產(chǎn)品效果穩(wěn)定，營養(yǎng)豐富；內(nèi) 蒙古聯(lián)邦制藥有限公司 生產(chǎn)的有機肥 獲得自治區(qū)農(nóng)業(yè)廳頒發(fā)的有機肥料登記證 ， 目前日處理廢渣哈爾濱工業(yè)大學(xué)工學(xué)碩士學(xué)位論文 5 能力 100 噸左右 的項目已經(jīng)投產(chǎn)運行；石藥集團也已建成年產(chǎn) 24 萬噸有機肥的生產(chǎn)裝置，利用青霉素水解酶降解殘留效價制成有機肥。根據(jù) 2020 年國家環(huán)境部的調(diào)查顯示，目前國內(nèi)的大中型發(fā)酵制藥企業(yè)產(chǎn)生的抗生素發(fā)酵廢渣基本是按照外賣作肥料處置的 (見表 12)。 表 12 發(fā)酵類制藥廢 渣處理情況調(diào)查表 [7] 生產(chǎn)企業(yè) 處理流程 處理效果、方法評價 制藥集團股份公司 廢菌絲→外賣作肥料 均能對固體廢物進行安全處置和廢物再用 山東醫(yī)藥有限公司 醫(yī)藥有限公司 河北制藥公司 石家莊制藥集團 華北制藥集團有限公司 河北制藥集團 河北制藥有限公司 福建抗菌素廠 張家口制藥廠 河北藥業(yè)有限公司 發(fā)酵廢渣→脫水后 外賣 東北制藥廠 超濾蛋白渣外賣 藥業(yè)有限公司 廠內(nèi)加工廢菌絲渣制作有機肥 此外關(guān)于抗生素廢渣的其他處理方法的報道非常少，并且僅限于實驗室研究。 孫效新等人 [ 14]利用厭氧發(fā)酵法對山東濟寧抗生素廠的青霉素、鏈霉素、土霉素、潔霉素和麥迪霉素的單項或混合廢渣液進行了處理研究。結(jié)果表明，土霉素廢渣液不適合厭氧消化處理，而青霉素、鏈霉素、麥迪霉素的廢渣液可能由于對應(yīng)抗生素半衰期短，處理效果較好 COD 去除率超過 70%，沼氣中甲烷含量為 60%。許建寧等研究了土霉素藥渣直接作為動物的飼料蛋白對動物的影響， 小鼠的急性、亞急性毒性試驗、骨髓多染性紅細胞微核檢測、精子畸形實驗、鼠傷寒沙門氏菌 /Ames 試驗，表明該菌渣無毒、不致癌 [15]。 另外，部分學(xué)者認為從抗生素發(fā)酵廢渣中回收高附加值產(chǎn)品是一個很有前景的資源化方向。張照明等人將殼聚糖含量占細胞干重的 10%~15%的青霉素廢菌絲體為原材料，經(jīng)加堿破碎、壓濾沉淀、脫乙酰、酸提取等工藝生產(chǎn)殼聚糖或提取麥角固醇，東營市東辰集團對此想技術(shù)與北京化工大學(xué)合作進行了工業(yè)試驗裝置，還獲得了國家專利 [ 16]。李振亞等人則利用熱堿法從青霉素廢棄菌絲體中提取優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，回收率可高達到 %，可以資源化用作動物飼料或飼料添加劑 [ 17]。目前該項技術(shù)然而這些研究方法都囿于技術(shù)和經(jīng)濟現(xiàn)狀，只能進行實驗室研究，得不到工業(yè)化應(yīng)用。 哈爾濱工業(yè)大學(xué)工學(xué)碩士學(xué)位論文 6 總之 由于現(xiàn)行的菌絲回收處置辦法，管理比較混亂， 監(jiān)測技術(shù)手段落后，加之將抗生素殘余降解需要耗費大量的人力、物力和財力， 一些私營企業(yè) 仍然直接將菌絲 制成 飼料或飼料添加劑， 使產(chǎn)生的菌渣 存在許多環(huán)境安全隱患。 抗生素菌渣的危害 菌渣中抗生素經(jīng)過飼料化、資源化、干化等一系列的處理處置過程，可能礦化為無機化合物，可能殘留在資源化產(chǎn)品中或者轉(zhuǎn)化成為其他的活性物質(zhì)重新進入環(huán)境，若處置不 當(dāng)會直接或間接得對環(huán)境產(chǎn)生毒害作用。 由于抗生素的作用對象是細胞，作用機制可能是 抑制 細胞壁 的形成 、 破壞細胞膜的結(jié)構(gòu) 、干擾蛋白質(zhì)和核酸的合成，來殺死有害微生物，因此抗生素對其他的生物也會存在一定的環(huán)境風(fēng)險，尤其是 當(dāng) Radtke and Gist(1989)從污水污泥中分離出耐抗生素菌， Neu (1992)報道微生物對現(xiàn)存的大部分抗生素都有抗性后 [ 18]，越來越多的社會焦點就轉(zhuǎn)向了抗生素。抗生素的環(huán)境危害主要是對通過食物鏈影響環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)，并傳播抗性基因。 對環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)的影響 抗生素進入生物體后，只有很少部分經(jīng)過代謝反應(yīng)生成無活性的產(chǎn)物，大部分的抗生素以原形或其他有毒形式排出體外。 （ 1）對環(huán)境中微生物和動物的影響 Backhaus 等（ 1999）通過費氏弧菌的長期生物發(fā)光抑制試驗，鹽酸四環(huán)素對該細菌的毒性最強，其 EC90、 EC50、 EC10 分別為 、 、[19]。 研究經(jīng)常通過測定土壤微生物呼吸和磷酸酶活性來評價土壤微生物活性。Feng Liu 等（ 2020） 發(fā)現(xiàn)四環(huán)素以及泰樂菌素（常和四環(huán)素聯(lián)合使用）等抗生素 對土壤微生物呼吸又很少的影響，統(tǒng)計顯示只在高濃度水平下 土壤微生物呼吸和磷酸酶活性 有明顯的變化 [20]。 辜雪冬等的四環(huán)素的蓄積性試驗表明，中、高劑量組雞死亡率 20%，低劑量組雞死亡率 10%。試驗組的谷草轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶比對照組高。家禽早期癌變血清生化指標(biāo)甲胎抗原 (CAFD)和癌胚抗原 (CEA)陰性，四環(huán)素?zé)o致癌性。試驗低劑量組（ 100 mg/kg）、中劑量組（ 200 mg/kg）、高劑量組（濃度梯度法至 1000 mg/kg）肌肉的殘留量最低，檢測結(jié)果分別為 、 。超過了農(nóng)業(yè)部頒布的無公害畜禽食品標(biāo)準(zhǔn) NY50342020 所規(guī)定的四環(huán)素 [21]。 （ 2）對水生生物系統(tǒng)和植物的影響 哈爾濱工業(yè)大學(xué)工學(xué)碩士學(xué)位論文 7 大多數(shù)投加到水體中獸藥抗生素不能被目標(biāo)有機體完全吸收，通過排泄進入環(huán)境中去。一旦進入環(huán)境，這些化合物會污染周圍沼澤地敏感的生態(tài)系統(tǒng)。不僅僅是禁用的抗生素 （如氯霉素），還有經(jīng)授權(quán)的抗生素對野生微生物和海藻有潛在的毒性。主要成果是抗生素大量使用導(dǎo)致抗藥細菌的增殖。尤其是由于它們對生態(tài)系統(tǒng)的負面影響，幾種抗生素被歸類為污染物如甲氧芐氨嘧啶、紅霉素、林可霉素、磺胺甲惡唑。 Soparat Yudthavorasit（ 2020）等研究了越南沼澤地區(qū)的蝦廠常使用的抗生素對生態(tài)系統(tǒng)的影響，總結(jié)了濫用抗生素帶來的一系列環(huán)境問題，紅樹林沼澤地的減少是主要的蝦廠環(huán)境問題之一。這些潛在的環(huán)境影響，諸如海藻生產(chǎn)的減少，水 沉積物界面溶解物的消耗、沉積物的有機物豐富、用來控制蝦疾病 的化學(xué)物的潛在毒性影響也是需要考慮的。證據(jù)充分顯示越南沿岸濕地的泥土和沉積物中抗生素會累積，這對當(dāng)?shù)卣訚缮鷳B(tài)系統(tǒng)有很大的風(fēng)險。因此，研究池塘中抗生素殘渣在周圍環(huán)境中的轉(zhuǎn)移和歸趨是很有必要的 [22]。 Wollenberger 等（ 2020） [23]研究了 9 種常用的抗生素對淡水動物大型溞的急性和慢性毒性，結(jié)果表明這些抗生素或多或少對水環(huán)境都有潛在環(huán)境風(fēng)險。例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對水蚤和魚的毒性作用較大，并且很多抗菌素藥物都對藍綠藻細菌很敏感。四環(huán)素、磺胺類藥物對水蚤的生殖效應(yīng)（ EC50）為5~50mg/L。 抗生素會 隨動物的糞便、農(nóng)藥、灌溉用水和肥料的施入對農(nóng)田系統(tǒng)中的動植物的生長發(fā)育產(chǎn)生各種影響。對磺胺類藥物，大米的 EC50 值少于300mg/kg，黃瓜的 EC50值超過 300mg/kg。 鮑艷宇 [24]通過四環(huán)素、金霉素和土霉素在水溶液和土壤（褐土）中對小麥種子萌發(fā)實驗研究此類抗生素的生態(tài)毒性和污染特性。在水溶液介質(zhì)中低濃度條件下，當(dāng) 3 種四環(huán)素類抗生素的濃度在 0～ 1mg/kg 時，均能對小麥根伸長、芽伸長以及發(fā)芽率產(chǎn)生明顯的促進作用。在（ ～ 300 mg/kg）的濃度范圍內(nèi)，小麥的根伸長抑制率均隨著 3 種抗生素濃度的增加 呈現(xiàn)上升趨勢。在水溶液中，小麥對四環(huán)素、金霉素和土霉素的 IC10 值分別為 、 和 ，而在土壤中四環(huán)素和土霉素的IC10 分別增加至 ， 。 （ 3）對人體健康的影響 抗生素主要通過醫(yī)用抗生素及含抗生素殘留的 畜禽等食品動物 和植物進入人體。目前我國已經(jīng)是抗生素濫用最嚴重的國家，“人均年掛 8 瓶水”，據(jù)2020 年的一項合理用藥調(diào)查顯示我國人均年消費抗生素量在 138 克左右，是美國人的 10 倍。而真正需要使用抗生素治療疾病的病人還不到 20%。 哈