20xx年帕金森疾病動物模型的研究進(jìn)展(編輯修改稿)
2025-03-14 22:11 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 引起DA能神經(jīng)細(xì)胞非凋亡性死亡，而長期施用低至中等劑量的神經(jīng)毒素導(dǎo)致由凋亡性細(xì)胞死亡引起的進(jìn)行性的神經(jīng)變性，可以反映PD患者大腦中的細(xì)胞分子生物學(xué)變化[33].
2 轉(zhuǎn)基因小鼠模型
轉(zhuǎn)基因模型主要是基于家族性PD相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)，迄今為止，已經(jīng)鑒定了15個致病基因和超過25個遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子[34],歸類為“PARK”基因和“非PARK”基因。已經(jīng)證明αsynuclein水平過表達(dá)，在病理發(fā)展中至關(guān)重要。
基因敲除模型
Nuytemans等[35]研究發(fā)現(xiàn)PINK1（PTENinduced putative kinase 1,PARK6）的約30種致病突變與PD相關(guān)。然而，小鼠PINK1缺失不會導(dǎo)致明顯的表型，迄今為止，開發(fā)的PINK1敲除（/）和敲低小鼠模型顯示輕度的神經(jīng)退行性變化[36].OliverasSalv225。等[37]研究顯示重組腺相關(guān)病毒（rebinant adenoassociated virus,rAAV）2/7載體介導(dǎo)的雌性C57BL/6小鼠SN中PINK1的敲低不會引起行為缺陷或DA細(xì)胞死亡、不增強(qiáng)αsynuclein誘導(dǎo)的神經(jīng)病理學(xué)變化，但是在PINK1/小鼠中αsynuclein誘導(dǎo)的DA能細(xì)胞死亡和磷酸化增強(qiáng)。PINK1/小鼠SN中的DA神經(jīng)元沒有喪失，但紋狀體中突觸可塑性受損[38],表型僅顯示總DA水平的輕微降低[39].而Glasl等[40]在PINK1/ C57BL/6J小鼠中觀察到DA細(xì)胞的喪失、神經(jīng)變性增加，表現(xiàn)為PD早期癥狀。
鈣離子非依賴型磷酸酯酶A2, VIa亞型（calciumindependent phospholipase A2, group VIa,iPLA2β）基因突變PLA2G6發(fā)生于PD的多種神經(jīng)疾病中。Blanchard等[41]研究顯示，雄性iPLA2β/小鼠4個月時(shí)，神經(jīng)病理學(xué)變化很小。12個月時(shí)，小鼠出現(xiàn)運(yùn)動障礙、小腦神經(jīng)元損失和紋狀體中αsynuclein積累。15 ~ 20個月，該模型仍未出現(xiàn)PD特有的運(yùn)動特征，僅顯示神經(jīng)炎癥和PD相關(guān)的神經(jīng)病理學(xué)變化。
Wang等[42]發(fā)現(xiàn)tetranectin基因敲除C57BL6/J小鼠（TN/）與年齡匹配的WT小鼠相比，12個月時(shí)，SNc中具有較少的DA神經(jīng)元。DAT、二羥苯乙酸水平升高，意味著小鼠紋狀體DA能終端的代償性增加。小鼠運(yùn)動遲緩、旋轉(zhuǎn)速度變慢，運(yùn)動功能逐漸惡化，伴有中度至重度肢體僵硬和異常姿勢，并且無自發(fā)行為恢復(fù)。兩種基因型老年小鼠（ 18個月）的SN中αsynuclein免疫反應(yīng)性均增加，但TN/小鼠反應(yīng)更明顯，形成LB樣物質(zhì)。老年TN/小鼠的紋狀體αsynuclein水平顯著降低。該模型可能是研究LB形成、檢測PD神經(jīng)保護(hù)療法或其他突觸核蛋白病的有價(jià)值的模型。
PARK2基因（parkin基因）異常多導(dǎo)致青少年P(guān)D綜合征。雖然parkin/和WT C57BL/6J小鼠在行為測試中沒有差異，parkin缺乏？？不會引起大量的SN變性或PD癥狀，但是parkin/誘發(fā)DA的半衰期延長，影響紋狀體的DA釋放。幼年parkin/小鼠中αsynuclein釋放和攝取減少表明DA神經(jīng)傳遞早期癥狀的改變，而在老年parkin/小鼠的αsynuclein增強(qiáng)可能反映PD晚期癥狀前期DA功能的補(bǔ)償性適應(yīng)。parkin的遺傳缺陷可能導(dǎo)致DA神經(jīng)元的早發(fā)性生理功能障礙[4344].
轉(zhuǎn)基因小鼠可以在一定程度上模擬與PD類似的一些神經(jīng)病理學(xué)和行為表型。然而，與PD相關(guān)大腦區(qū)域（如SNc或者藍(lán)斑）的神經(jīng)元損失，大多數(shù)轉(zhuǎn)基因小鼠不會出現(xiàn)，并且病理學(xué)和表型的出現(xiàn)通常和細(xì)胞死亡一致，迄今為止的基因敲除小鼠都沒有代表PD的真實(shí)模型[45].
病毒載體轉(zhuǎn)基因模型
到目前為止，大多數(shù)基因敲除小鼠未能顯示出明顯的DA能細(xì)胞損失和DA依賴性行為缺陷。而通過向腦中靶向輸入病毒載體，局部過表達(dá)αsynuclein,可以克服這一障礙。人αsynuclein由第4號染色體SNCA基因編碼。SNCA基因突變（包括A30P,E46K,G51D和A53T）以及SNCA倍增的特異性突變都與αsynuclein聚集增加相關(guān)聯(lián)，αsynuclein模型有助于闡明與PD相關(guān)的基因?qū)A神經(jīng)元變性的貢獻(xiàn)。
Niu等[46]通過慢病毒（lentivirus,LV）載體在恒河猴卵母細(xì)胞中表達(dá)A53T αsynuclein,75個胚胎成功孕育出6只轉(zhuǎn)基因猴。雖然轉(zhuǎn)基因猴未出現(xiàn)明顯的DA神經(jīng)元退化及運(yùn)動癥狀，但出現(xiàn)了年齡依賴性的、嚙齒動物模型中難以模
范文總結(jié)相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1