20xx年醫(yī)學專題—動物細胞工程制藥的研究進展(編輯修改稿)
2024-11-19 05:14 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 乳汁不進入體內(nèi)循環(huán)，不會影響到轉(zhuǎn)基因動物本身的生理反應，從轉(zhuǎn)基因動物的乳汁中獲取的目的基因產(chǎn)物，不但產(chǎn)量高、易提純，而且表達的蛋白經(jīng)過了充分的修飾加工，具有穩(wěn)定的生物活性，因此又被稱為動物乳腺生物反應器，所以用乳腺表達人類所需蛋白基因的羊、牛等產(chǎn)量高的動物就相當于一座藥物工廠。20 世紀 80 年代中期，英國科學家克拉克首先在鼠的乳腺組織高效表達了人抗胰蛋白酶因子基因，開創(chuàng)了研制動物乳房生物反應器的先河[1314]。 據(jù)美國遺傳學會預測，到2010年，所有基因工程藥物中利用動物乳房生物反應器生產(chǎn)的份額將高達95％。國外現(xiàn)已有數(shù)十家以動物乳腺反應器為核心技術(shù)的公司，可生產(chǎn)α 1 －抗胰蛋白酶、人紅細胞生成素、乳鐵蛋白、人血清白蛋白、人血紅蛋白及人凝血因子Ⅸ、Ⅷ和抗凝血酶Ⅲ、血纖維蛋白原、t P A 等十余種稀有藥品，但只有為數(shù)極少的幾種藥用蛋白上市。2006 年 6 月，由美國 Genzyme 轉(zhuǎn)基因公司研制成功的世界上第一個利用轉(zhuǎn)基因動物乳腺生物反應器生產(chǎn)的基因工程蛋白藥 物 棗 重 組 人 抗 凝 血 酶 Ⅲ （ 商 品 名 ：ATryn 牋）已經(jīng)獲準上市[12]。 我國自 1998 年在國家“863 ”計劃中將“轉(zhuǎn)基因動物乳腺生物反應器”作為重大研究項目以來，也取得了一些較好的成績。1996 年研制成功的能在乳腺中表達人凝血因子、EPO 的轉(zhuǎn)基因羊；1 998 年曾溢滔等獲得了能表達人血清白蛋白的轉(zhuǎn)基因奶牛。 2 0 0 0 年中國農(nóng)業(yè)大學與北京興綠原生物技術(shù)中心合作，成功獲得了我國首例轉(zhuǎn)有人 a l 一抗胰蛋白酶基因的轉(zhuǎn)基因羊1131；2005 年中國農(nóng)業(yè)大學和北京濟普霖生物技術(shù)有限公司聯(lián)合研制的人乳鐵蛋白和人乳清白蛋白轉(zhuǎn)基因奶牛均獲得高效表達， 克 / 升和 克 / 升，標志了我國首次獲得可商業(yè)化生產(chǎn)的動物乳腺生物反應器重組人類蛋白[1516]。目前科學家們正在加緊開展重組蛋白純化、臨床前試驗和臨床試驗等研究，力爭早日實現(xiàn)我國動物乳腺生物反應器制藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化。 細胞核移植技術(shù)，是指將一個動物細胞的細胞核移植至去核的卵母細胞中，產(chǎn)生與供細胞核動物的遺傳成份一樣的動物的技術(shù)?？茖W家們已經(jīng)先后在綿羊、小鼠、牛、豬、山羊等動物上獲得胚胎細胞核移植后代，目前，體細胞克隆也在牛、山羊、小鼠等物種上均獲得了成功。若將轉(zhuǎn)基因與細胞核移植技術(shù)獲得的克隆動物工廠相結(jié)合，在生物制藥方面具有巨大的潛在應用價值。1998 年，Rohl 等用非靜息期胎兒或纖維細胞成功克隆出 3只健康、同類的攜帶外源標記基因的轉(zhuǎn)基因克隆[17]。Schnieke 等[18]用此法成功克隆出 3 只攜帶有人凝血因子Ｉ X 基因轉(zhuǎn)染綿羊早期胎兒成纖維細胞，以該細胞系為供體移植到去核卵母細胞中，經(jīng)過電和化學刺激后，將卵母細胞植入假孕母綿羊體內(nèi)發(fā)育，獲得這 3 只綿羊，這 3 只綿羊能高水平地表達人凝血因子Ｉ X （125 μ g/ml ）。Cibelli等[19]同樣也獲得3頭轉(zhuǎn)基因牛。這些研究展示了轉(zhuǎn)基因克隆動物技術(shù)的可能性，為細胞工程制藥帶來了光明前景。動物細胞的大規(guī)模高效培養(yǎng)技術(shù)是生物制藥的關(guān)鍵技術(shù)，通過動物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)生物產(chǎn)品已成為全球生物工業(yè)的主要支柱。目前動物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)較多的生物制劑是蛋白和抗體，通常采用
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