神經生物學論文-帕金森氏病的治療研究進展(編輯修改稿)
2025-05-04 03:58 本頁面
【文章內容簡介】 CB。但MSCs不能像ES細胞那樣易存活和有效。純化和培養(yǎng)技術進一步提高可能會幫助抵消這些缺點。 其他來源的干細胞包括胚胎生殖細胞和據認為多能的羊膜液源干細胞。已有體外實驗將培養(yǎng)的人胚胎生殖細胞（hEG）誘導為TH陽性細胞，并且在受損小鼠腦中分化的hEG細胞可替代神經元。這些實驗證明hEG細胞可能為移植提供細胞。人羊膜液源干細胞在體外穩(wěn)定的表達多巴胺能標志物，包括對中腦多巴胺能神經元誘導和存活至關重要的Pitx3和Nurr1。高效液相層析分析表明在多巴胺能誘導克隆的羊膜液源干細胞提取液中多巴胺釋放的證據。 干細胞移植的一個主要考慮的因素是免疫排異，盡管腦被認為是免疫豁免區(qū)，但在異體移植中還是出現了排異反應，好在已有很多針對異體移植的免疫抑制藥物和方法。糖皮質激素是第一種用于移植的免疫抑制劑，盡管應用廣泛，但選擇性最差。并且還影響多種白細胞系，包括T細胞、B細胞、單核巨噬細胞和顆粒細胞。其他方法，如強力鎮(zhèn)痙劑，病人很難耐受，而且會影響到移植細胞的有效性。有實驗通過核轉移將接受者體細胞核轉移到卵母細胞形成胚胎干細胞，不僅可避免免疫反應，還解決了細胞來源的匹配問題。還有方法是將異源細胞放入微囊中導入，盡管該法效力還有待改進，但體外實驗表明它的分化能力和未包被的胚胎干細胞相比沒有明顯降低。 表1. 用于臨床移植干細胞的必需性質 基因療法從一開始似乎就是瞄準臨床的，目前大量的實驗結果和數據已經見證了其飛速的發(fā)展，但很多基礎的問題比起幾年前還是沒有得到更明確的答案。 從2003年起病毒導入法產生了許多對研究PD十分有價值的疾病模型，同時，基因療法的在體和體外研究已在PD治療中得到了廣泛的研究。比如，體外基因療法將經過基因修飾的原代細胞或細胞系植入PD患者，基因轉移在這里的目標是提高細胞存活率，將其轉換到多巴胺能表型或者在分泌營養(yǎng)因子的情況下提供營養(yǎng)支持。再如，在體直接將基因注射到無功能黒質細胞可以為多巴胺能神經元提供營養(yǎng)因子（最典型的為GDNF，可增加紋狀體多巴胺合成和釋放、保護多巴胺能神經元、幫助多巴胺能纖維生長）、糾正多巴胺產生缺陷（生化放大，例如TH、GTPCH AADC 、VMAT表達）、調整有害的細胞內通路（抗凋亡策略，如Bcl2）和改變神經遞質和功能惡化基底節(jié)環(huán)路中的電生理不平衡（例如GAD， glutamic acid decarboxylase）。 目前體外培養(yǎng)中的一系列實驗已經證明用基因療法導入的有保護性的神經營養(yǎng)因子的表達對原始的移植神經元的存活有重要作用。體外基因轉導的理想細胞是易得、易存活、易轉化、長期高表達、無致癌性質和無免疫原性質的細胞，原始神經元、腎上腺嗜鉻細胞、成纖維細胞、星形膠質細胞、斯旺細胞、成肌細胞和骨髓基質細胞各有長短，但目前有很多用基因療法改造的研究很好的彌補了它們各自的缺點，取得了很好的結果。 在體基因療法的研究用病毒載體直接將基因注入腦中的方法與細胞移植相比對紋狀體影響更小，引起的免疫反應和腫瘤形成的可能性也較小。但另一方面，多巴胺能黒質細胞基因表達的效果會隨著PD后期進行性的細胞死亡而減弱。理想的基因在體治療病毒載體應有攜片段大、易操作、特異高效轉送和毒性小、穩(wěn)定可控等特點，載體趨向性和啟動子的選擇對型特異性細胞表達也起著很關鍵的作用。目前有很多神經特異性的啟動子，但都不能保證高表達?，F在已應用的病毒載體有腺病毒載體、腺相關病毒（AAV）載體、皰疹病毒載體、逆轉錄病毒載體和慢病毒載體，直接注射mRNA也得到了一定的成功。結語藥物治療仍是目前最安全和有效的治療方式，新藥物的不斷涌現就體現了其強大的生命力，新的給藥方法和藥物配合使用是今后的發(fā)展方向。 盡管干細胞移植療法十分有前景，但在用于帕金森氏癥治療上仍存在許多待解決的科學、臨床和倫理問題。用于移植的干細胞也必須符合表1的標準。胚胎干細胞是最佳的來源，但倫理問題和致瘤風險阻礙了它的應用。NSCs和MSCs可從獲得方便，也減少了排斥。長期培養(yǎng)導致基因組變化和表達修飾的變化會增加細胞生長失控的危險，所以細胞移植的安全性問題還需進一步研究。 包括神經營養(yǎng)因子和多巴胺替代的在體和體外基因療法也已得到了很好的實踐，盡管還存在引發(fā)自身免疫、激活內源病毒、插入突變等諸多安全問題，很多問題都可以寄希望于更有效的在體轉基因調控，而鎖定了目標蛋白后，副作用也會大大減少?；蛘{節(jié)的兩個十分有前景的選擇是四環(huán)素啟動子和雷帕霉素系統(tǒng)。另一個需重點解決的問題是轉基因的長期高效表達。GDNF和各種通路模型的研究甚至RNAi都可能為問題的進一步解決提供途徑。 參考 CL, Parisi S, Persico al. (2005) Cripto as a target for improving embryonic stem cellbased therapy in Parkinson’s disease. Stem Cells 23:471–476. S, Plaha P, Patel al. (2005) Glial cell linederived neurotrophic factor induces neuronal sprouting in human brain. Nat Med 11:703–704. T, Klivenyi P, Calingasan al. (2003) Neural subtype specification of fertilization and nuclear transfer embryonic stem cells and application in Parkinsonian mice. Nat Biotechnol 21:1200–1207.4..Brederlau A, Correia AS, Anisimov al. (2006) Transplantation of human embryonic stem cellderived cells to a rat model of Parkinson’s disease: effect of in
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