動(dòng)物細(xì)胞工程制藥的研究進(jìn)展(編輯修改稿)
2024-10-03 17:07 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 蛋白經(jīng)過了充分的修飾加工，具有穩(wěn)定的生物活性，因此又被稱為動(dòng)物乳腺生物反應(yīng)器，所以用乳腺表達(dá)人類所需蛋白基因的羊、牛等產(chǎn)量高的動(dòng)物就相當(dāng)于一座藥物工廠。20 世紀(jì) 80 年代中期，英國科學(xué)家克拉克首先在鼠的乳腺組織高效表達(dá)了人抗胰蛋白酶因子基因，開創(chuàng)了研制動(dòng)物乳房生物反應(yīng)器的先河[1314]。 據(jù)美國遺傳學(xué)會(huì)預(yù)測(cè)，到2010年，所有基因工程藥物中利用動(dòng)物乳房生物反應(yīng)器生產(chǎn)的份額將高達(dá)95％。國外現(xiàn)已有數(shù)十家以動(dòng)物乳腺反應(yīng)器為核心技術(shù)的公司，可生產(chǎn)α 1 －抗胰蛋白酶、人紅細(xì)胞生成素、乳鐵蛋白、人血清白蛋白、人血紅蛋白及人凝血因子Ⅸ、Ⅷ和抗凝血酶Ⅲ、血纖維蛋白原、t P A 等十余種稀有藥品，但只有為數(shù)極少的幾種藥用蛋白上市。2006 年 6 月，由美國 Genzyme 轉(zhuǎn)基因公司研制成功的世界上第一個(gè)利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)的基因工程蛋白藥 物 棗 重 組 人 抗 凝 血 酶 Ⅲ （ 商 品 名 ：ATryn 牋）已經(jīng)獲準(zhǔn)上市[12]。 我國自 1998 年在國家“863 ”計(jì)劃中將“轉(zhuǎn)基因動(dòng)物乳腺生物反應(yīng)器”作為重大研究項(xiàng)目以來，也取得了一些較好的成績。1996 年研制成功的能在乳腺中表達(dá)人凝血因子、EPO 的轉(zhuǎn)基因羊；1 998 年曾溢滔等獲得了能表達(dá)人血清白蛋白的轉(zhuǎn)基因奶牛。 2 0 0 0 年中國農(nóng)業(yè)大學(xué)與北京興綠原生物技術(shù)中心合作，成功獲得了我國首例轉(zhuǎn)有人 a l 一抗胰蛋白酶基因的轉(zhuǎn)基因羊1131；2005 年中國農(nóng)業(yè)大學(xué)和北京濟(jì)普霖生物技術(shù)有限公司聯(lián)合研制的人乳鐵蛋白和人乳清白蛋白轉(zhuǎn)基因奶牛均獲得高效表達(dá)， 克 / 升和 克 / 升，標(biāo)志了我國首次獲得可商業(yè)化生產(chǎn)的動(dòng)物乳腺生物反應(yīng)器重組人類蛋白[1516]。目前科學(xué)家們正在加緊開展重組蛋白純化、臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)等研究，力爭(zhēng)早日實(shí)現(xiàn)我國動(dòng)物乳腺生物反應(yīng)器制藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化。 細(xì)胞核移植技術(shù)，是指將一個(gè)動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞核移植至去核的卵母細(xì)胞中，產(chǎn)生與供細(xì)胞核動(dòng)物的遺傳成份一樣的動(dòng)物的技術(shù)。科學(xué)家們已經(jīng)先后在綿羊、小鼠、牛、豬、山羊等動(dòng)物上獲得胚胎細(xì)胞核移植后代，目前，體細(xì)胞克隆也在牛、山羊、小鼠等物種上均獲得了成功。若將轉(zhuǎn)基因與細(xì)胞核移植技術(shù)獲得的克隆動(dòng)物工廠相結(jié)合，在生物制藥方面具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。1998 年，Rohl 等用非靜息期胎兒或纖維細(xì)胞成功克隆出 3只健康、同類的攜帶外源標(biāo)記基因的轉(zhuǎn)基因克隆[17]。Schnieke 等[18]用此法成功克隆出 3 只攜帶有人凝血因子Ｉ X 基因轉(zhuǎn)染綿羊早期胎兒成纖維細(xì)胞，以該細(xì)胞系為供體移植到去核卵母細(xì)胞中，經(jīng)過電和化學(xué)刺激后，將卵母細(xì)胞植入假孕母綿羊體內(nèi)發(fā)育，獲得這 3 只綿羊，這 3 只綿羊能高水平地表達(dá)人凝血因子Ｉ X （125 μ g/ml ）。Cibelli等[19]同樣也獲得3頭轉(zhuǎn)基因牛。這些研究展示了轉(zhuǎn)基因克隆動(dòng)物技術(shù)的可能性，為細(xì)胞工程制藥帶來了光明前景。動(dòng)物細(xì)胞的大規(guī)模高效培養(yǎng)技術(shù)是生物制藥的關(guān)鍵技術(shù)，通過動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)生物產(chǎn)品已成為全球生物工業(yè)的主要支柱。目前動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)較多的生物制劑是蛋白和抗體，通常采用中國倉鼠的卵巢細(xì)胞，事先將能產(chǎn)生某種蛋白質(zhì)藥品的基因片段與倉鼠卵巢細(xì)胞的 D N A 融合．再在培養(yǎng)液中大量培養(yǎng)它們、最后得到所需藥品。與微生物發(fā)酵法比，雖然產(chǎn)量相對(duì)較低。但設(shè)備費(fèi)用節(jié)省得多，如屬于小品
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