【正文】 劑可為 1000 片 /批，液體制劑可為 500g/批。 （ 2）液體制劑： ① 根據(jù)參比制劑的基本性能如 黏度、口感、滲透壓、 PH 值等 來進 行輔料的用量選擇。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 通過這一項目，可以基本了解制劑要達到的基本性能。 輔料選用標準： 首選藥用級；無藥用級，口服制劑及局部用制劑可選用食用級。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國 ， 可采用進口品。 而某個藥物的晶型，文獻資料很少；制劑中原料的晶型測定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。方法為對比研究。 如今的 新法規(guī)對仿制藥提出 了 新 的 要求 ，主要是以下幾點： 規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則 ，即參比制劑的選擇問題 。 提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。 “同” ： 對于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標 [1]；對于 口服 溶液劑， 防腐劑、 矯味劑、 氧化劑、 增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要 ，控制點為口感、滲透壓 、 PH 及有無絮凝現(xiàn)象 ；對于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標。 一個月 九 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性 溶液劑一般可免臨床 局部用制劑一般需做臨床試驗 十 申報生產(chǎn) 臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。 向原料供應廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。 對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標準 。 對 原料性質(zhì) 完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定， 對輔料及保存條件 有特殊 要求時 ： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。 ② 選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達到一致。試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。 4） 檢測結(jié)果 符合質(zhì)量標準，并 與參比制劑 一致，出具 檢驗報告單。 （四） 質(zhì)量研究 在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。 如有雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強制降解試驗（ 需要特別注意的是降解程度為 10%左右 ，在此情況下判定物料平衡才有意義） ，來初步 判定檢測方法的可行性。如方法學研究結(jié)果顯示方法不適用 ， 應首先分析原因 ，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認的一些極端條件下 ， 才考慮建立新的檢測方法 ， 但新方法首先要按照化學藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導原則進行研究 ， 還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程度。 驗證項目（品種及劑型不同檢測項目不同）： 性狀 ； 鑒別 (理化鑒別和光譜鑒別 )； 一般檢查項（按中國藥典制劑通則） ； 微生度檢測（需進行完整的方法 學驗證試驗） ； 溶出度，有些可以和含量一起驗證 ； 有關(guān)物質(zhì)（需進行完整的方法學驗證試驗） ； 含量測定（需進行完整的方法學驗證試驗） 、衛(wèi)生學方法學驗證。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗驗證準確度。 平行對比破壞性試驗研究，是評價 研制 藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。 質(zhì)量對比研究 （采用中試產(chǎn)品） ： 質(zhì)量對比研究是判斷 仿制藥與被仿制藥質(zhì)量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊標準的建立提供依據(jù)。 ① 可 通過 強制降解試驗及影響因素試驗 的 對比研究， 來比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及 雜質(zhì)大小。 2） 檢測方法： 如新建方法與國家藥品標準中收載方法相比無明顯優(yōu)點時，因國家藥品標準已經(jīng)過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標準中收載方法。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品 ，如注射用無菌粉末、溶液片劑 、干混懸劑 等，還應考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。在試驗期間第 0、 6 個月末取樣檢測考察指標。 ② 若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和 三批中試制劑同步進行對比。 （六） 藥理毒理研究 1） 大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這 中情況下可以查閱國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)， 找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié) 。 。這是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。 臨床試驗資料 28） 國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。 （九）臨床研究 固體口服制劑做生物等效性；溶液劑一般可免臨床；局部用制劑一般需做臨床試驗。 30） 臨床研究者手冊。 申報資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件還應包括色譜數(shù)據(jù)的審計追蹤信息（ 如色譜數(shù)據(jù)的修改刪除記錄及原因）。 6） 包裝、標簽設(shè)計樣稿。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進行刺激性試驗。 取三批 中試 樣品在 25℃177。 2℃、 RH65％177。對于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗及長期試驗即可；對于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。 4）分別制定貨架期標準及放行標準，即注冊標準和內(nèi)控標準，寫入申報資料。 采用 方法： 分別做單個原料、空白輔料及制劑的強制降解試驗。 注意事項： ① 用于比較的兩種制劑含量差值應在 5%以內(nèi) 。 ② 有雜質(zhì)對照品時，計算出校正因子，將