【正文】 劑可為 1000 片 /批，液體制劑可為 500g/批。 （ 2）液體制劑： ① 根據(jù)參比制劑的基本性能如 黏度、口感、滲透壓、 PH 值等 來(lái)進(jìn) 行輔料的用量選擇。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 通過(guò)這一項(xiàng)目，可以基本了解制劑要達(dá)到的基本性能。 輔料選用標(biāo)準(zhǔn)： 首選藥用級(jí)；無(wú)藥用級(jí)，口服制劑及局部用制劑可選用食用級(jí)。如果上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó) ， 可采用進(jìn)口品。 而某個(gè)藥物的晶型，文獻(xiàn)資料很少；制劑中原料的晶型測(cè)定有一定的難度；在做成制劑的過(guò)程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。方法為對(duì)比研究。 如今的 新法規(guī)對(duì)仿制藥提出 了 新 的 要求 ，主要是以下幾點(diǎn)： 規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則 ，即參比制劑的選擇問(wèn)題 。 提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。 “同” ： 對(duì)于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線(xiàn)是主要的控制指標(biāo) [1]；對(duì)于 口服 溶液劑， 防腐劑、 矯味劑、 氧化劑、 增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要 ，控制點(diǎn)為口感、滲透壓 、 PH 及有無(wú)絮凝現(xiàn)象 ；對(duì)于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo)。 一個(gè)月 九 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性 溶液劑一般可免臨床 局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn) 十 申報(bào)生產(chǎn) 臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報(bào)省局。 向原料供應(yīng)廠(chǎng)家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對(duì)色譜柱及對(duì)照品進(jìn)行采購(gòu)。 對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 對(duì) 原料性質(zhì) 完全不了解，或通過(guò)信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定， 對(duì)輔料及保存條件 有特殊 要求時(shí) ： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗(yàn)，因?yàn)樵o料生產(chǎn)廠(chǎng)家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類(lèi)也可能有差別。 ② 選出兩到三個(gè)基本性能合格的處方樣品，進(jìn)行溶出度曲線(xiàn)測(cè)定，與原研制劑進(jìn)行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線(xiàn)達(dá)到一致。試驗(yàn)操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)藥典附錄。 4） 檢測(cè)結(jié)果 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并 與參比制劑 一致，出具 檢驗(yàn)報(bào)告單。 （四） 質(zhì)量研究 在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。 如有雜質(zhì)對(duì)照品，用雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)確認(rèn)方法的可行性；如沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（ 需要特別注意的是降解程度為 10%左右 ，在此情況下判定物料平衡才有意義） ，來(lái)初步 判定檢測(cè)方法的可行性。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用 ， 應(yīng)首先分析原因 ，通過(guò)調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無(wú)法確認(rèn)的一些極端條件下 ， 才考慮建立新的檢測(cè)方法 ， 但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究 ， 還需通過(guò)比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度。 驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同）： 性狀 ； 鑒別 (理化鑒別和光譜鑒別 )； 一般檢查項(xiàng)（按中國(guó)藥典制劑通則） ； 微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法 學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證 ； 有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） 、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。 平行對(duì)比破壞性試驗(yàn)研究，是評(píng)價(jià) 研制 藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。 質(zhì)量對(duì)比研究 （采用中試產(chǎn)品） ： 質(zhì)量對(duì)比研究是判斷 仿制藥與被仿制藥質(zhì)量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。 ① 可 通過(guò) 強(qiáng)制降解試驗(yàn)及影響因素試驗(yàn) 的 對(duì)比研究， 來(lái)比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類(lèi)、降解途徑及 雜質(zhì)大小。 2） 檢測(cè)方法： 如新建方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，因國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品 ，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑 、干混懸劑 等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。在試驗(yàn)期間第 0、 6 個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。 ② 若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和 三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。 （六） 藥理毒理研究 1） 大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這 中情況下可以查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)， 找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié) 。 。這是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。 臨床試驗(yàn)資料 28） 國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。 （九）臨床研究 固體口服制劑做生物等效性；溶液劑一般可免臨床；局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)。 30） 臨床研究者手冊(cè)。 申報(bào)資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件還應(yīng)包括色譜數(shù)據(jù)的審計(jì)追蹤信息（ 如色譜數(shù)據(jù)的修改刪除記錄及原因）。 6） 包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。 取三批 中試 樣品在 25℃177。 2℃、 RH65％177。對(duì)于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)即可；對(duì)于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。 4）分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫(xiě)入申報(bào)資料。 采用 方法： 分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。 注意事項(xiàng)： ① 用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以?xún)?nèi) 。 ② 有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，計(jì)算出校正因子，將