仿制藥研發(fā)流程費下載(文件)
【正文】 或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質量特征，為仿制藥注冊標準的建立提供依據(jù)。 溶出量應按累計溶出量來計算。 ① 可 通過 強制降解試驗及影響因素試驗 的 對比研究， 來比較仿制藥與原研藥的雜質種類、降解途徑及 雜質大小。否則需要分析雜質的安全性并提供有關數(shù)據(jù)，必要時應進行相關的安全性試驗。 2） 檢測方法： 如新建方法與國家藥品標準中收載方法相比無明顯優(yōu)點時，因國家藥品標準已經(jīng)過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標準中收載方法。 一般包括高溫 （ 60 或 40 度） 、高濕 （ %、 75%） 、光照試驗。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品 ，如注射用無菌粉末、溶液片劑 、干混懸劑 等，還應考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。 加速試驗： 取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高 15℃的條件下進行。在試驗期間第 0、 6 個月末取樣檢測考察指標。 具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項。 ② 若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和 三批中試制劑同步進行對比。 10％條件進行試驗，取樣時間點 為 0 月、 3 月、 6 月、 9 月、 12 月、 18 月、 24 月、 36 月。 （六） 藥理毒理研究 1） 大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這 中情況下可以查閱國內外文獻數(shù)據(jù)， 找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結 。 2） 證明性文件 。 。 5 類藥，暫時按照附件 2 提交。這是原始性、追溯性的關鍵信息，文件夾和文件名的命名應合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。申報資料的格式、目錄及項目編號不能改變。 臨床試驗資料 28） 國內外相關的臨床試驗資料綜述。 32） 臨床試驗報告。 （九）臨床研究 固體口服制劑做生物等效性；溶液劑一般可免臨床；局部用制劑一般需做臨床試驗。 （八）申報臨床及申報現(xiàn)場核查 1） 將資料連同電子申報表報省局，準備現(xiàn)場核查。 30） 臨床研究者手冊。對于以附件形式提交的資料，應在相應項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）。 申報資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件還應包括色譜數(shù)據(jù)的審計追蹤信息（ 如色譜數(shù)據(jù)的修改刪除記錄及原因）。 用于準備藥品注冊申報資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件應采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動形成的輸出文件形式，內容應包括如下相關信息： 一、標明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息 ，包括：實驗者、試驗內容、進樣時間、運行時間等，進樣時間（指 injection time）精確到秒，對于軟件本身使用 “ acquired time”、“作樣時間”、“試驗時間”等含糊表述的，需說明是否就是進樣時間。 6） 包裝、標簽設計樣稿。 3） 立題目的與依據(jù) （有國家局頒布的撰寫技術指導原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進行刺激性試驗。申請注冊時，一般應提供不少于 6 個月的長期穩(wěn)定性研究資料。 取三批 中試 樣品在 25℃177。 在通過強制降解試驗和影響因素試驗的對比以后，對兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。 2℃、 RH65％177。 2℃、 RH75％177。對于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗及長期試驗即可；對于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質量的變化（如力百汀塑化劑事件）。 以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。 4）分別制定貨架期標準及放行標準，即注冊標準和內控標準，寫入申報資料。 3） 檢測方法的對比研究（與方 法學驗證同時進行）： 如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標準中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進一步驗證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質量問題，可以采用被仿制藥進行對比研究。 采用 方法： 分別做單個原料、空白輔料及制劑的強制降解試驗。如超出，應從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。 注意事項： ① 用于比較的兩種制劑含量差值應在 5%以內 。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進行個因素的降解試驗，再與此母液做的正常樣進行對比，這樣做出的結果才可靠 。 ② 有雜質對照品時，計算出校正因子，將校正因子代入計算。仿制藥相關指導原則要求仿制品與原研藥應比較雜質譜、雜質量及降解途徑。因此，認為在有已知雜質對照品，并且在標準中對此雜質進行了單獨控制的時候，方法學驗證的內容應 圍繞著已知雜質展開，不可以用原料來代替。 溶液穩(wěn)定性： 準確度： 一般以回收率試驗進行驗證。 線性關系試驗 ： 至少要做五個濃度，如 60%、 80%、 100%、 120%、 140%（相對于自身對照濃 度）的系列溶液。 專屬性： 空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等）、已知雜質定位試驗 、峰純度檢查（ 二極管陣列檢測、質譜檢測 ）。 有關物質驗證的內容有： 系統(tǒng)適用性： 取樣品，按照有關物質供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。 2）系統(tǒng)的方法學驗證： 在初步驗證的基礎上，需對質量標準進行系統(tǒng)的方法學驗證。當分離度達不到時，可適當調整流動相的比例。 例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的 對比 檢驗 、小試產(chǎn)品的影響因素試驗等 ，就可以對方法的可行性進行一個 初步的判斷。 無雜質對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質的有效檢出、物料平衡。
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