【正文】 ? 總之，生存分析主要包括四個方面的內(nèi)容：①描述生存過程，即研究生存時間的分布規(guī)律；②比較生存過程，即研究兩組或多組生存時間的分布規(guī)律，并進行比較；③分析危險因素，即研究危險因素對生存過程的影響；④建立數(shù)學模型，即將生存時間與相關(guān)危險因素的依存關(guān)系用一個數(shù)學式子表示出來。 生存函數(shù) ? 生存函數(shù)也稱為生存 概率 或累積生存率，它表示觀察對象生存時間 T大于某時刻 t的 概率 常用 S(t)表示： ? 在具體問題中，該函數(shù)在ｔ時刻的取值可用下式來估計 ∶ ? S(t)≈ 生存時間長于ｔ的觀察對象人數(shù)／觀察對象總數(shù) ? 顯然， S(t)是一個隨時間增加而下降的函數(shù)，它表示觀察對象隨訪到 t時刻的累積生存率。區(qū)間截尾數(shù)據(jù)表示觀察對象至少存活到 t1時刻且至多存活到t2時刻。 生存數(shù)據(jù) ? 導致數(shù)據(jù)刪失有很多原因，較常見的為失訪和研究截止。例如，在臨床研究中，冠心病患者在兩次發(fā)作之間的時間間隔；在流行病學研究中，從開始接觸危險因素到發(fā)病所經(jīng)歷的時間；在動物研究中，從開始給藥到發(fā)生死亡所經(jīng)歷的時間。 生存分析簡介 ? 在醫(yī)學研究中，常常用隨訪的方式來研究事物發(fā)展的規(guī)律。這類測量資料在醫(yī)學研究中比較常見。這是隨機排列設計中最常用、最基本的設計。 例題（完全隨機設計） ? 為研究某降血糖藥物的有效性及其合用鹽酸二甲雙胍片的有效性，選擇收治 90名 2型糖尿病患者，并采用隨機對照試驗，分為三個治療組，第一組為該降糖藥組，第二組為鹽酸二甲雙胍片組，第三組為該降糖藥 +鹽酸二甲雙胍片組，每組 30名患者，治療 3個月，主要有效性指標為糖化血紅蛋白。如果這一比值為 1，協(xié)方差分析與對差值進行方差分析是相同的。最后在進行方差分析時，我們才能排除這一隨機因素的影響，對另一因素的各水平進行比較。如果直接進行 方差分析 ，會因為混雜因素的影響而無法得出正確結(jié)論。也就是減少了一個差異來源。如果試驗中共有 K個試驗因素，其中只有 M個因素與重復測量有關(guān)，則稱為具有 M個重復測量的 K因素設計。前者常見于裂區(qū)設計，而后者常見于經(jīng)典試驗設計即包括前測，處理一次或幾次后測的情況。 重復測量資料的方差分析 ? 重復測量是指對同一觀察對象的同一觀察指標在不同時間點上進行多次測量，用于分析觀察指標在不同時間上的變化規(guī)律。試在考慮溫度與含氧量對雌螺產(chǎn)卵有交互作用的情況下安排正交試驗。因此就出現(xiàn)了分式析因設計，但是對于試驗設計知識較少的實際工作者來說，選擇適當?shù)姆质轿鲆蛟O計還是比較困難的。共 9個處理組。 ? 析因設計不僅可考慮每一種處理因素對實驗效應的主效應，還可以對兩個或更多個處理因素的交互作用予以分析。 例題 ? 某研究者為了比較甲、乙、丙、丁、戊、己 6種藥物給家兔注射后產(chǎn)生的皮膚皰疹大?。?mm2），采用拉丁方設計，選用 6只家兔、并在每只家兔的 6個不同部位進行注射。 拉丁方設計資料的方差分析 ? 將 k個不同符號排成 k列，使得每一個符號在每一行、每一列都只出現(xiàn)一次的方陣，叫做 k k拉丁方。缺點是：這種設計方法不允許處理數(shù)太多。 ? 受試對象隨機分配到處理因素的不同水平組。 CONTRAST effects / options 。 anova過程總是把截距作為模型的一個效應進行處理，缺省時，不打印結(jié)果。 其中 class、 model是必需的，而且 class必須出現(xiàn)model之前?，F(xiàn)對兩個過程分別予以介紹。兩者差別不大，說明試驗條件的變化 (因素水平的不同 )對試驗結(jié)果影響不大；如果兩者相差較大，且系統(tǒng)誤差大的多，說明系統(tǒng)條件變化引出的誤差不可忽視。將 N個受試對象隨機分為 k（ k≥2 ）組，分別接受不同的處理，第i組的樣本量為 ni，第 i處理組的第 j個測量值用 Xij表示。用方差分析比較多個樣本均數(shù) ,可有效地控制第一類錯誤。 方差分析的基本思想 ? 根據(jù)研究目的和設計類型，將總變異中的離均差平方和及其自由度分別分解成相應的若干部分，然后求各相應部分的變異；再用各部分的變異與組內(nèi)（或誤差）變異進行比較，得出統(tǒng)計量 F值；最后根據(jù) F值的大小確定 P值，作出統(tǒng)計推斷。所謂平衡數(shù)據(jù)指的是所有效應因子的交叉水平上，樣本數(shù)相同，否則稱為非平衡數(shù)據(jù)。 MEANS effects / options 。 – 嵌套模型 Model y=a b c(a b)。 BY variables 。其中的語句元素的含義和用法也與 CONTRAST語句相同。這是隨機排列設計中最常用、最基本的設計。問三種不同藥物的抑瘤效果有無差別？ 拉丁方設計資料的方差分析 ? 完全隨機設計只涉及到一個處理因素。 拉丁方設計資料的方差分析 ? 在此之前介紹的各種試驗設計方法，嚴格地說，它們僅適用于只有 1個試驗 (或處理 )因素的試驗問題之中，其他因素都屬于區(qū)組因數(shù) ,即與試驗因素無交互作用。第 I階段 9號用A測定， 10號用 B測定；第 II階段 9號用 B測定， 10號用 A測定。欲比較不同縫合方法及縫合后時間對軸突通過率的影響，試做析因方差分析。 正交試驗設計資料的方差分析 ? 析因設計的缺點是當因素個數(shù)較多時（三個因素以上），所需實驗單位數(shù)、處理組數(shù)、實驗次數(shù)和方差分析的計算量劇增。若按 L9(3)3正交表安排實驗，只需作 9次，按L18(3)7正交表進行 18次實驗，顯然大大減少了工作量。 例題 ? 試驗一種全身注射抗毒素對皮膚損傷的保護作用試驗，將 10只家兔隨機等分兩組，一組注射抗毒素，一組注射生理鹽水作對照。本節(jié)通過實例分析 ,就醫(yī)學研究中重復測量資料的方差分析方法進行探討，并提供了SAS程序解決方案。而且即使有不同組群（例如男性和女性）但人人都經(jīng)歷重復測量而不是一組接受重復測量另一組不接受。因此，重復測量資料的變異可分解為處理因素、時間因素、處理和時間的交互作用、受試對象間的隨機誤差和重復測量的隨機誤差 5部分。試進行方差分析。此時如果 X與 Y之間可以建立回歸關(guān)系，則可用協(xié)方差分析的方法排除 X對 Y的影響，然后用方差分析的方法對各因素水平的差異進行統(tǒng)計推斷。 協(xié)方差分析 ? 消除初始體重影響的另一種方法是對最終體重與初始體重的差值即 yx 進行統(tǒng)計分析。 協(xié)方差分析 ? 在醫(yī)學研究中，很多情況下都需要借助協(xié)方差分析來排除非處理因素的干擾從而準確地估計處理因素的試驗效應。 ? 方差分析的應用條件為：各樣本須是相互獨立的隨機樣本；各樣本來自正態(tài)分布總體；各總體方差相等，即方差齊性。析因設計的缺點是當因素個數(shù)較多時（三個因素以上），所需實驗單位數(shù)、處理組數(shù)、實驗次數(shù)和方差分析的計算量劇增。 本章小節(jié) ? 協(xié)方差分析 是將回歸分析與 方差分析 結(jié)合起來使用的一種分析方法。 生存數(shù)據(jù) ? 生存數(shù)據(jù)，指的是生存時間以及與生存時間有關(guān)聯(lián)的一組獨立變量。但是生存資料的一個明顯特點是：所收集的資料中常常包含不完全數(shù)據(jù)，也稱為截尾數(shù)據(jù)、刪失數(shù)據(jù)。右截尾數(shù)據(jù)表示觀察對象至少存活到時刻 t，即生存時間的上界是未知的。處理截尾數(shù)據(jù)是生存分析的一個重要特點，本章介紹的生存分析主要處理右截尾數(shù)據(jù)。由于生存資料多呈正偏態(tài)分布，更適宜選用百分位數(shù)，包括中位數(shù)指標。 ? 非常數(shù)法可以用來完成：①估計生存函數(shù)；②比較兩組或多組生存函數(shù)；③分析危險因素對生存時間的影響。 ? 用參數(shù)法進行生存分析的基本方法是根據(jù)樣本觀察值來估計假定的分布模型中的參數(shù)，獲得生存時間的概率分布模型。 STRATA 分組變量名列 。如果人為規(guī)定生存時間的分組區(qū)間，則需用該選項指定。 非參數(shù)分析方法 SAS程序 ? NOTABLE：指令不輸出生存函數(shù)估計結(jié)果，只輸出生存時間的截尾數(shù)據(jù)和完全數(shù)據(jù)的個數(shù)以及散點圖和檢驗結(jié)果。試計算甲組的生存率與標準誤。這種類型的資料可以用各種參數(shù)或非參數(shù)方法進行分析，但都有一定的局限性。 Cox模型 ? ln[hi(t)/h0(t)]=β1xi1+β2xi2+…+ βmxim ? 此式表明：各危險因素與回歸系數(shù)的線性組合就是第ｉ名受試者的相對危險率函數(shù)的自然對數(shù)值。 )5 1 0 7 5 x p ()(),( 210 xxthxth ??Cox模型中參數(shù)意義的解釋 ? 由此可以估計出： ? 有高血壓但沒有高血脂者（ x1=1， x2=0）相對于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風險率之比為： ? 有高血脂但沒有高血壓者（ x1=0， x2=1）相對于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風險率之比為： ? 有高血壓又有高血脂者（ x1=1， x2=1）相對于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風險率之比為： ? )8 7 5 x p ()e x p ( 1 ??? ?RH) x p ()e x p ( 2 ??? ?RH)5 1 0 7 5 x p ()e x p ( 21 ????? ??RHCox模型的應用 ? Cox模型由于以下特點具有廣泛的應用價值： ? 與參數(shù)法相比，它不需要考慮資料的分布，即任何分布的生存研究資料都可以利用 Cox模型進行數(shù)據(jù)分析。 ? STRATA 分組變量名列 。 Cox回歸的 SAS程序 ? SELECTION=method，方法可以選擇以下幾種： FORWARD(或 F)，按照規(guī)定的 P值 SLE從無到有依次選一個變量進入模型； BACKWARD，按照規(guī)定的 P值 SLS從含有全部變量的模型開始，依次剔除一個變量； STEPWISE，按照 SLE的標準依次選入變量，同時對模型中現(xiàn)有的變量按 SLS的標準剔除不顯著的變量； SCORE，采用最優(yōu)子集選擇法。影響因素包括病人年齡、性別、組織學類型、治療方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤程度，生存時間 以月計算。在生存分析中將生存時間定義為從某起始事件起到某終止事件為止所經(jīng)歷的時間跨度。 。 ? 描述生存時間分布規(guī)律的函數(shù)統(tǒng)稱為生存時間函數(shù)。 116 本章小節(jié) ? 在醫(yī)學研究中，常常用隨訪的方式來研究事物發(fā)展的規(guī)律。 Cox回歸的 SAS程序 ? STRATA語句：比例風險的假定可能不會對所有的層都成立，此時需要作分層分析。 ? BY 變量名列 。而流行病學研究的重要目標之一就是分析各種因子與發(fā)病之間的關(guān)系， Cox模型回歸分析模型可以用來分析各因子對發(fā)病的影響，使得生存分析更適合于流行病學研究。 Cox模型 ? 然而，當資料不滿足上述假設時，即有些危險因素作用的強度是隨時間而變化的，２個受試者的危險率函數(shù)之比 (相對危險 )隨時間而改變，就應改用時變協(xié)變量模型，也稱為非比例危險模型。此模型的適用面很寬，在 生存分析 中占有特殊的地位。 例題 3－ logrank檢驗 ? 試比較甲、乙兩種手術(shù)方式的生存率有無差別？