藥物制劑的穩(wěn)定性(存儲版)
【正文】 影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，還可加入螯合劑如 依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸 等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。包裝設(shè)計是要排除這些因素干擾，同時也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有 玻璃、塑料、橡膠及一些金屬 。 3. 影響藥物制劑降解的因素 34 ? ? （ 1）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝 ? ①制成固體劑型 ? 凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般可制成 固體制劑 。 ? ③ 采用直接壓片或包衣工藝 :一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可直接壓片或干法制粒。 ? （ 3）加入干燥劑、改善包裝 3. 影響藥物制劑降解的因素 37 ? 穩(wěn)定性試驗的目的： ? 考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期 。 41 ? ? （ 1）高溫試驗 ? 供試品開口置適宜的潔凈容器中， 60?C溫度下放置 10天，于第 10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。 44 ? ? 加速試驗 ：是在超常的條件下進(jìn)行。 ? 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度 20?2%的條件進(jìn)行試驗。 ? 凡是使用說明書中明確該藥品使用時需與其他藥物配伍或稀釋，均需進(jìn)行配伍后的穩(wěn)定性試驗。 49 ? 在新藥的研究與開發(fā)過程中，藥物制劑穩(wěn)定性的研究是重要的組成部分之一，根據(jù)我國 2023年 10月 1日起實施的 《 藥品注冊管理辦法 》 規(guī)定，新藥申報資料項目中需報送 穩(wěn)定性研究的試驗資料 ： ? ①原料藥的穩(wěn)定性試驗； ? ②藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定試驗； ? ③包裝材料的穩(wěn)定性與選擇； ? ④藥物制劑的加速試驗與長期試驗； ? ⑤藥物制劑產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性考察； ? ⑥藥物制劑處方或生產(chǎn)工藝或包裝材料改變后的穩(wěn)定性研究。 47 ? ? 對溫度特別敏感藥品，長期試驗可在溫度 6?2?C的條件下放置 12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測， 12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。h ）， 于 10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。原料藥要求進(jìn)行此項試驗，其 目的： 是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。例如 青霉素鉀鹽 ，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素 G（ 水中溶解度為 1:250），穩(wěn)定性顯著提高。 3. 影響藥物制劑降解的因素 35 ? ? （ 1）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝 ? ② 制成微囊或包合物 ：某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。一般 片劑、膠囊劑 包裝 , 用高密度聚乙烯定型容器，但液體制劑要慎用。 3. 影響藥物制劑降解的因素 32 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 6）包裝材料的影響 ? 包裝問題往往被人們所忽視，實際上如藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品。 ? 如 倍。 ? 因此，對于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。 3. 影響藥物制劑降解的因素 25 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 1）溫度的影響 ? 藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。如果藥物是中性分子，因 ZAZB=0，則離子強度增加對分解速度沒有影響。 3. 影響藥物制劑降解的因素 21 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 3）溶劑的影響 ? 對于水解的藥物，有時采用 非水溶劑 如 乙醇、丙二醇、甘油 等而使其穩(wěn)定。 ? 常用 pH調(diào)節(jié)劑是 鹽酸 與 氫氧化鈉 。 ? 碳酸氫鈉 注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。 在多種維生素制劑中，維生素 A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在 2, 6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的 pH。 吡唑酮類 如氨基比林 、 安乃近 。 ? 藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。 ? 另外，如 維生素 B、 地西泮、碘苷 等藥物的降解，主要也是水解作用。 屬這類的藥物有 氯霉素 、 青霉素類 、 頭孢菌素類 、 巴比妥類 等藥物 。 ? 其他降解途徑在某些藥物中也有發(fā)生，如 異構(gòu)化、聚合、脫羧 等反應(yīng)。 ? 二級反應(yīng)： 反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比。 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) 4 ? 20世紀(jì) 50年代初期 Higuchi等用 化學(xué)動力學(xué)的原理 來評價藥物的穩(wěn)定性。 ? 藥物制劑穩(wěn)定性是 制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn) 的一個重要問題。 ? 隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。 ? 研究藥物制劑穩(wěn)定性的 任務(wù) ： 探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品
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