藥物制劑的穩(wěn)定性-免費閱讀
【正文】 若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（ K25）。每 3個月取樣一次，分別于 0、 12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。 ? 在試驗期間第 1個月、第 2個月、第 3個月、第 6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。 42 ? ? （ 2）高濕度試驗 ? 供試品開口置恒濕密閉容器中，在 25?C分別于相對濕度（ 90?5） %條件下放置 10天，于第 10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品重量，以考察供試品吸濕潮解性能。藥物制劑影響因素試驗則在處方篩選與工藝研究中進行加速試驗與長期試驗，適用于 原料藥 與 藥物制劑 ，要求用三批供試品進行； ? ②原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗品量相當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致； 39 ? 穩(wěn)定性試驗的基本要求： ? ③供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致； ? ④加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產(chǎn)品一致； ? ⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。 3. 影響藥物制劑降解的因素 36 ? ? （ 2）制成難溶性鹽 ? 一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。青霉素類、頭孢菌素類 藥物目前基本上都是固體劑型。棕色玻璃能阻擋波長小于 470nm的光線透過，故 光敏感的藥物 可用棕色玻璃包裝。 ? 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（ CRH%） 的大小。 ? 油溶性抗氧劑 （ BHA、 BHT）用于油溶性 維生素類 （如維生素 A、 D） 制劑，有較好效果。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為 4h。 3. 影響藥物制劑降解的因素 24 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? 外界因素包括 溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等 。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達到穩(wěn)定藥物制劑的目的。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。因此， 《中國藥典》（ 2023年版）規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液 pH為 ~，實際生產(chǎn)一般控制在 ~。 ? 噻替派 （三胺硫磷）在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇 400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。 ? 毛果蕓香堿 在堿性條件下， α 碳原子也存在差向異構(gòu)化，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應。 2. 制劑中藥物的降解途徑 13 ? ? （ 1）異構(gòu)化 ? 異構(gòu)化一般分 光學異構(gòu)化 和 幾何異構(gòu) 兩種，一般藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。 ? （ 2） 烯醇類藥物 ? 維生素 C是這類藥物的代表 ， 分子中含 烯醇基 ， 極易氧化 ， 氧化過程較復雜 。即在大氣中氧的影響下發(fā)生緩慢的氧化過程。 故本品只宜制成注射用無菌粉末 。 ? 內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。 ? 零級反應 k量綱為 [濃度 ] .[時間 ]1， C與 t呈線性關(guān)系，復方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應動力學。 ? 一級反應： 反應速率與反應物濃度的一次方成正比的反應。 （ 2） 物理穩(wěn)定性： 主要是制劑物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。因此，為了合理地進行劑型設計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。反應級數(shù)是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關(guān)系。其反應積分式、半衰期及有效期如下表。 2. 制劑中藥物的降解途徑 7 ? ： ? 水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有 酯類 （包括內(nèi)酯）、 酰胺類 （包括內(nèi)酰胺）等。 ? 氯霉素在水中主要發(fā)生酰胺水解 ， 生成氨基物 、 二氯乙酸 。失去電子即為氧化。 2. 制劑中藥物的降解途徑 11 ?（ 1） 酚類藥物 ? 這類藥物分子中具有 酚羥基 ， 如 腎上腺素 、 左旋多巴 、嗎啡 、 水楊酸鈉 等 。 ? 這些藥物都易氧化 ， 其中有些藥物氧化過程極為復雜 ，常生成有色物質(zhì) 。外消旋化反應經(jīng)動力學研究屬于一級反應。 ? 經(jīng)證明 氨芐青霉素 濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應，一個分子的 ?內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應形成二聚物。包括 pH、 廣義的酸堿催化、溶劑、離子強度、表面活性劑、某些輔料 等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。 ? 如 氨茶堿用乙二胺 、 馬來酸麥角新堿 用馬來酸； 苯巴比妥鈉 用苯巴比妥； 硫酸卡那霉素 用硫酸調(diào)節(jié) pH值。 ? 在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑會降低藥物分解的速度。這是由于表面活性劑在溶液中形成膠束，苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止 OH進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，增加了苯佐卡因的穩(wěn)定性。 ? 那些對熱特別敏感的藥物，如 某些抗生素、生物制品 ，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 3. 影響藥物制劑降解的因素 28 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 3）空氣（氧）的影響 ? 藥物氧化降解常為自動氧化，在制劑中少量氧的存在就能引起這類反應，還必須加入 抗氧劑 ，包括強還原劑、鏈反應的阻化劑。 ? 要避免金屬離子
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