藥物制劑的穩(wěn)定性-免費(fèi)閱讀
【正文】 若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（ K25）。每 3個(gè)月取樣一次，分別于 0、 12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。 ? 在試驗(yàn)期間第 1個(gè)月、第 2個(gè)月、第 3個(gè)月、第 6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。 42 ? ? （ 2）高濕度試驗(yàn) ? 供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在 25?C分別于相對(duì)濕度（ 90?5） %條件下放置 10天，于第 10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品重量，以考察供試品吸濕潮解性能。藥物制劑影響因素試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)，適用于 原料藥 與 藥物制劑 ，要求用三批供試品進(jìn)行； ? ②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致； 39 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求： ? ③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致； ? ④加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致； ? ⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。 3. 影響藥物制劑降解的因素 36 ? ? （ 2）制成難溶性鹽 ? 一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。青霉素類、頭孢菌素類 藥物目前基本上都是固體劑型。棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于 470nm的光線透過(guò)，故 光敏感的藥物 可用棕色玻璃包裝。 ? 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（ CRH%） 的大小。 ? 油溶性抗氧劑 （ BHA、 BHT）用于油溶性 維生素類 （如維生素 A、 D） 制劑，有較好效果。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為 4h。 3. 影響藥物制劑降解的因素 24 ? 對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? 外界因素包括 溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等 。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。因此， 《中國(guó)藥典》（ 2023年版）規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液 pH為 ~，實(shí)際生產(chǎn)一般控制在 ~。 ? 噻替派 （三胺硫磷）在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇 400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。 ? 毛果蕓香堿 在堿性條件下， α 碳原子也存在差向異構(gòu)化，生成異毛果蕓香堿，為偽一級(jí)反應(yīng)。 2. 制劑中藥物的降解途徑 13 ? ? （ 1）異構(gòu)化 ? 異構(gòu)化一般分 光學(xué)異構(gòu)化 和 幾何異構(gòu) 兩種，一般藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒(méi)有活性。 ? （ 2） 烯醇類藥物 ? 維生素 C是這類藥物的代表 ， 分子中含 烯醇基 ， 極易氧化 ， 氧化過(guò)程較復(fù)雜 。即在大氣中氧的影響下發(fā)生緩慢的氧化過(guò)程。 故本品只宜制成注射用無(wú)菌粉末 。 ? 內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開(kāi)環(huán)。 ? 零級(jí)反應(yīng) k量綱為 [濃度 ] .[時(shí)間 ]1， C與 t呈線性關(guān)系，復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。 ? 一級(jí)反應(yīng)： 反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)。 （ 2） 物理穩(wěn)定性： 主要是制劑物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。其反應(yīng)積分式、半衰期及有效期如下表。 2. 制劑中藥物的降解途徑 7 ? ： ? 水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有 酯類 （包括內(nèi)酯）、 酰胺類 （包括內(nèi)酰胺）等。 ? 氯霉素在水中主要發(fā)生酰胺水解 ， 生成氨基物 、 二氯乙酸 。失去電子即為氧化。 2. 制劑中藥物的降解途徑 11 ?（ 1） 酚類藥物 ? 這類藥物分子中具有 酚羥基 ， 如 腎上腺素 、 左旋多巴 、嗎啡 、 水楊酸鈉 等 。 ? 這些藥物都易氧化 ， 其中有些藥物氧化過(guò)程極為復(fù)雜 ，常生成有色物質(zhì) 。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究屬于一級(jí)反應(yīng)。 ? 經(jīng)證明 氨芐青霉素 濃的水溶液在貯存過(guò)程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的 ?內(nèi)酰胺環(huán)裂開(kāi)與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。包括 pH、 廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料 等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。 ? 如 氨茶堿用乙二胺 、 馬來(lái)酸麥角新堿 用馬來(lái)酸； 苯巴比妥鈉 用苯巴比妥； 硫酸卡那霉素 用硫酸調(diào)節(jié) pH值。 ? 在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑會(huì)降低藥物分解的速度。這是由于表面活性劑在溶液中形成膠束，苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止 OH進(jìn)入膠束，而減少其對(duì)酯鍵的攻擊，增加了苯佐卡因的穩(wěn)定性。 ? 那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如 某些抗生素、生物制品 ，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 3. 影響藥物制劑降解的因素 28 ? 對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 3）空氣（氧）的影響 ? 藥物氧化降解常為自動(dòng)氧化，在制劑中少量氧的存在就能引起這類反應(yīng)，還必須加入 抗氧劑 ，包括強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)的阻化劑。 ? 要避免金屬離子
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