【正文】 c Status ? Ethnicity ? Geographic Region ? Systolic BP ? Pulse Pressure ? Fibrinogen ? Homocysteine Level ? LDL Particle Size ? Apolipoproteins ? Plasma Renin Activity ? Geics ? Uric Acid 尿酸與心血管病的關(guān)聯(lián)方式 ? 因果關(guān)系 直接 or 間接 ? 心血管病發(fā)病危險的標記因子 代謝綜合征的一個環(huán)節(jié) 因果關(guān)系假說 ? 尿酸 增加血小板的粘附和聚集 ， 刺激血管壁產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促進動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展 ? 動物實驗發(fā)現(xiàn) ， 別嘌呤醇可有效改善心肌缺血 ，減少心肌梗塞面積和再灌注損傷；臨床隨機對照試驗顯示，服用別嘌呤醇改善心功能，降低死亡率 ? 尿酸可激活平滑肌細胞 MCP1的表達；激活 NFkB 、AP1，這些可能與高血壓及心血管病有關(guān)。 F:177。痛風(fēng)發(fā)病機制及治療進展 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科 汪年松 ? 痛風(fēng)的流行病學(xué) ? 尿酸的產(chǎn)生及排泄 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機制 ? 高尿酸血癥的臨床意義 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療 內(nèi) 容 提 要 歷史 ? 公元前五世紀在世界各地記載一種病，它發(fā)病快，來去如風(fēng)，并伴有劇烈疼痛，因而取名痛風(fēng) ? 痛風(fēng)是一種常見病 ,歐美國家總?cè)巳和达L(fēng)發(fā)病率約 %～ %，近 20年來逐年上升 痛風(fēng)的流行病學(xué) ? 發(fā)病率高，多見于中老年男性及絕經(jīng)后婦女 美國白種男性：累積患病率 ％，原發(fā)性痛風(fēng) ％ 1 中國上海： 男 0. 77 ％， 女 0. 34 ％，合計為 ％ 2 ? 存在種族差異，歐美及日本的發(fā)病率高于我國 ? 原發(fā)性痛風(fēng)發(fā) 病率 逐年上升 1977～ 1978 ， 1995～ 1996 ? 痛風(fēng)約占風(fēng)濕病門診的 ％～ 15％ et ,266:30043007. S,et al. Chin Med J ,1998 ,111 :22822230. et al .J Rheumatol. 2022,29:24032406. 我國高尿酸血癥流行病學(xué)研究 年代 作者 樣本數(shù) 年齡范圍 SUA均值 高尿酸血癥 患病率 1980 方圻 502 2060 M: 177。 % % 高尿酸血癥與痛風(fēng) ? 高尿酸血癥（ Hyperuricemia）： 370C時血清中尿酸含量男性超過 420μmol/L ()；女性超過 357μmol/L () ? 痛風(fēng)（ gout）：尿酸在血液中飽和，尿酸鹽結(jié)晶沉積導(dǎo)致特征性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、間質(zhì)性腎炎等一種疾病，嚴重者呈關(guān)節(jié)畸形及功能障礙 尿酸的生理作用 ? 尿酸是人體特有的 天然水溶性抗氧化物 ，清除氧自由基及 其他活性自由基的作用，比抗壞血酸有更顯著的增強紅細胞 膜脂質(zhì)抗氧化，抗細胞溶解和凋亡的作用 ? 生物進化到人和猿的階段，尿酸酶基因才完全失活，保持體液的高尿酸水平是 進化的表現(xiàn) ，可能是人類比其他哺乳動物長壽的原因之一（人類 300 umol/L vs 牛 20 umol/L） ? 心肌梗死、腦卒中時的高尿酸血癥可能是代償性的，具有一定的 保護作用 ? 血尿酸低于 120 umol/L可引起 免疫功能 低下 ? 痛風(fēng)的流行病學(xué) ? 尿酸的產(chǎn)生及排泄 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病機制 ? 高尿酸血癥的臨床意義 ? 高尿酸血癥及痛風(fēng)的治療 內(nèi) 容 提 要 5磷酸核糖 +ATP 1焦磷酸 5磷酸核糖 腺苷酸 次黃嘌呤核苷酸 鳥苷酸 黃嘌呤 尿酸 次黃嘌呤 腺嘌呤 鳥嘌呤 8羥基腺嘌呤 2,8二羥基腺嘌呤 從頭合成 補救合成 降解 PRPS HGPRT APRT XOR XOR PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 尿酸的產(chǎn)生 尿酸的排泄 內(nèi)源性尿酸 外源性尿酸 80% 20% 每天產(chǎn)生 750mg 尿酸池 (1200mg) 腎臟排泄 2/3 腸內(nèi)分解 1/3 進入尿酸池 60%參與代謝 每天排泄 5001000mg 腎 臟 排 泄 尿 酸 尿酸 腎小球 近曲小管 S1 S2 S3 100% 0% 2% 98%100% 腎小球濾過 重吸收 40%48% 重吸收 8%12% 50% 分泌 排泄 腎臟近曲小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運體 ① URAT1 ② 電壓驅(qū)動轉(zhuǎn)運體 ③ galectin9 ④ hOAT 1/3 ⑤ 鈉離子共轉(zhuǎn)運體 X 有機陰離子 URAT1 尿酸鹽陰離子交換器 ? URAT1基因位于染色體 11q13 ? 參與尿酸鹽 重吸收過程 ? 該轉(zhuǎn)運過程為通道介導(dǎo)，有飽和現(xiàn)象， 不受膜電壓和細胞內(nèi)外 pH值影響 ? 與尿酸鹽交換的主要為有機陰離子，如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸鹽等 ? 正常人體內(nèi)苯溴馬隆、丙磺舒均影響尿酸鹽經(jīng) URAT1排泄，說明 URAT1是 促進尿酸排泄藥物的作用靶點 。 Hypertension. 2022 ， 41(6): 128793 心血管病發(fā)病危險的標記因子 ? 體內(nèi)氧自由基和過氧化物增多的標志 ? 體內(nèi)存在缺血缺氧狀況的標志 ? 代謝綜合征的標志 ? 高血壓性血管病的早期標志 ? 腎臟早期損害的標志 Uric Acid and Survival in CHF 研究目的 ? 確定是否尿酸水平與 CHF預(yù)后有關(guān) ? 尿酸的作用是否獨立于其它已知的危險因素 ， 如VO2 峰值 14 ml/kg/min 和 LVEF 25% 研究方法 ? 19921996年期間入院的 112名 CHF病人 ? CHF時間致少 6個月 ,臨床狀況穩(wěn)定 KaplanMeier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHF 1 0 Cumulative Survival 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) 3 risk factors n=13, all dead after 16 months 6 18 30 42 54 66 78 2 risk factors n=36, 27 deaths 1 risk factor n=57, 29 deaths no risk factors n=44, 7 deaths 94% 60% 28% Risk Factors: 1. Low level ventricular ejection fraction (25%) 2. Low peak oxygen consumption (14 ml/kg/min) 3. High uric acid levels (565 181。 34（范圍從50150） mg/d，別嘌呤醇 275177。 177。故 硫唑嘌呤與別嘌呤醇合用時要慎重 ，硫唑嘌呤的劑量應(yīng)減低 50%～ 75%，別嘌呤醇劑量為 50mg/d ? 可用 驍悉替代硫唑嘌呤 ,驍悉可通過抑制嘌呤的從頭合成途徑 ,來抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶 ? 苯溴馬隆 比別嘌呤醇更適