【正文】 時，不出現(xiàn)A 產(chǎn)品的生理作用。(5) 取上述4 中對應(yīng)產(chǎn)品的單位制劑質(zhì)量Uw 和日最大使用成品(制劑數(shù))Dd 為計算參數(shù)。雖然這是非常經(jīng)驗化的數(shù)據(jù)，與個人的視力、照明、設(shè)備的尺寸形狀和觀察的角度等許多因素有關(guān)，不可能作為定量、半定量的依據(jù)，也無法驗證，但目檢最簡單，且能直觀、定性地評估清潔的程度，有助于發(fā)現(xiàn)已驗證的清潔程序在執(zhí)行過程中發(fā)生的偏差，對于日常監(jiān)控是有價值的。以下就以生產(chǎn)阿司匹林片為例，具體分析如何確定殘留物限度。人用藥品注冊技術(shù)要求國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)會(ICH)在“殘留溶劑指南”將溶劑分為3 個級別。在無法避免時，三級溶劑可作為清潔劑，其在下批生產(chǎn)中允許的溶劑殘留濃度不應(yīng)超過初始溶劑濃度的0．5％。六、取樣與檢驗方法學(xué)(一) 最終淋洗水取樣為大面積取樣方法，其優(yōu)點是取樣面大，對不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。如生產(chǎn)有澄明度與不溶性微粒要求的制劑，通常要求淋洗水符合相關(guān)劑型不溶性微粒和澄明度的標(biāo)準(zhǔn)。棉簽容易脫落纖維，故在使用前應(yīng)用取樣用溶劑預(yù)先清洗，以免纖維遺留在取樣表面。通常可取25cm 或100cm。將該樣品與其他樣品一起送至試驗室。一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50％～150％。① 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的500mm500mm 的板材。⑧ 將擦拭棒分別放人試管中，蓋上試管蓋，加入預(yù)定溶劑10ml，加塞，輕搖試管，并放置10min，使物質(zhì)溶出。(2) 清潔規(guī)程 待驗證的清潔方法的SOP 即清潔規(guī)程應(yīng)當(dāng)在驗證開始前確定下來，在驗證方案中列出清潔規(guī)程以表明清潔規(guī)程已經(jīng)制定。第四節(jié) 驗證的實施當(dāng)驗證方案獲得批準(zhǔn)，所有準(zhǔn)備工作進(jìn)行完畢后，即進(jìn)入了驗證實施階段。檢驗應(yīng)按照預(yù)先開發(fā)并驗證的方法進(jìn)行。驗證報告至少包括以下內(nèi)容。驗證過程中進(jìn)行的試驗往往是有限的，它包括不了實際生產(chǎn)中各種可能的特殊情況，監(jiān)控則正好彌補(bǔ)這方面的不足。通過對日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的回顧，以確定是否需要再驗證或確定再驗證的周期。④ 清潔規(guī)程有定期再驗證的要求。參照產(chǎn)品的選擇原則如下。⑥ 將表格按照溶解度由小到大排序，選擇溶解度最小的產(chǎn)品作為參照產(chǎn)品。清潔驗證試驗至少進(jìn)行3 次。驗證失敗意味著清潔規(guī)程存在缺陷，應(yīng)當(dāng)根據(jù)化驗結(jié)果提供的線索修改清潔規(guī)程，隨后開展新一輪的驗證試驗。2．表面擦拭取樣(1) 表面殘留物限度 10μg／cm2。八、取樣和檢驗方法按 SOP進(jìn)行。 填寫取樣記錄表。 清潔完成后按擦拭取樣位置圖的指示取表面殘留物樣和表面微生物樣，應(yīng)先取微生物樣，后在鄰近位置取殘留物樣。六、取樣溶劑注射用水。(一) 參照產(chǎn)品氨基酸產(chǎn)品中胱氨酸的溶解度最小，選定12％氨基酸注射液為參照產(chǎn)品。否則應(yīng)判驗證失敗。根據(jù)設(shè)備的情況、已確定的清潔劑和殘留限度，設(shè)計清洗方法。⑤ 計算各產(chǎn)品的最大允許殘留限度。當(dāng)然，從環(huán)保和節(jié)約費用的角度考慮，如果實踐證明該清潔程序?qū)Υ蠖鄶?shù)產(chǎn)品而言過于浪費，也可再選擇一個典型的產(chǎn)品進(jìn)行上述規(guī)程制定和驗證工作。② 增加生產(chǎn)相對更難清潔的產(chǎn)品。如果日常樣品的TOC 值低且波動較小，則證明清潔效果滿意，清潔規(guī)程得到了良好的遵守。同藥品生產(chǎn)工藝過程一樣，經(jīng)驗證后，清潔方法即進(jìn)人了監(jiān)控與再驗證階段，應(yīng)當(dāng)以實際生產(chǎn)運行的結(jié)果進(jìn)一步考核清潔規(guī)程的科學(xué)性和合理性。驗證結(jié)論應(yīng)在審核了所有清潔作業(yè)記錄、檢驗原始記錄、化驗報告、偏差記錄后方能做出。當(dāng)然，有關(guān)技術(shù)人員可在旁觀察規(guī)程的執(zhí)行情況，以便及．時發(fā)現(xiàn)偏差并予以糾正。(7) 可靠性判斷標(biāo)準(zhǔn) 在本部分，應(yīng)規(guī)定為證明待驗證清潔規(guī)程的可靠性，驗證試驗須重復(fù)的次數(shù)。一般而言應(yīng)當(dāng)包含的內(nèi)容有。⑥ 自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板。取樣過程的驗證實際上是對藥簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到藥簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。方法驗證還包括檢測限度，精密度，線性范圍，回收率試驗。但與前次擦拭移動方向垂直，見圖3—3 ④ 擦拭完成后，將藥簽放人試管，并用螺旋蓋旋緊密封。(四) 擦拭取樣操作規(guī)程① 計算所要擦拭表面的面積。常用的擦拭工具為藥簽，在一定長度的尼龍或塑料棒的一端纏有不掉纖維的織物。如在驗證試驗中采用后一方法，其結(jié)果的可靠性要好一些，這是可以預(yù)見的。設(shè)備清洗后存放的時間越長，被微生物污染的幾率越大。其名稱列于表3—48。因此，如果制定限度標(biāo)準(zhǔn)僅以MTDD 為依據(jù)，就會在實際生產(chǎn)中遇到很大的質(zhì)量風(fēng)險。這種情況下，制定殘留物的限度必須考慮這類雜質(zhì)對下批產(chǎn)品帶來的不利影響。但由于最低生物活性量數(shù)據(jù)不易獲取，也缺乏法定依據(jù)，使用起來不如MTDD 方便可靠。(3) 確定特殊部位面積SSA(cm2)。這樣就符合了GMP足夠安全的理念。制定特殊表面限度的依據(jù)就是以最低日治療劑量為基礎(chǔ)的生物學(xué)活性的限度。從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積殘留物限度(表面殘留物限度)，單位為μg／cm2。目前企業(yè)界普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)基于以下原則：① 分析方法客觀能達(dá)到的能力，如濃度限度——百萬分之十 (1010－6)；② 生物活性的限度，如正常治療劑量的l／1000；③ 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。綜合而言，凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈的管道連接處，壓力、流速迅速變化的部位如有歧管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等，都應(yīng)視為最難清潔的部位。在已確定清潔劑和淋洗液的情況下，Re 正比于管徑與流速的乘積：Re∝wd比較普遍的在線清洗過程都有清潔劑在泵的驅(qū)動下在設(shè)備與管道中循環(huán)的步驟。流體以湍流形式流動時，雖然宏觀上流體沿管道向一個方向流動，但從微觀上看各質(zhì)點的運動速度在大小和方向上都隨時發(fā)生變化。提高溶解速度的方法是使溶液流動以迫使溶質(zhì)表面的飽和層離開。不管何種機(jī)制，都存在殘留物與清洗液接觸、被潤濕、脫離設(shè)備表面等共同的過程。通常，相對與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因為它可能直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無害化處理。人用藥品注冊技術(shù)要求國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)會(ICH)在“殘留溶劑指南”將溶劑分為3 個級別，對其使用和殘留限度有明確的要求。6．檢查通常經(jīng)過驗證的清潔程序應(yīng)保證清潔后的設(shè)備不殘留可見的殘余物。如由電腦按預(yù)定程序自動執(zhí)行的淋洗程序進(jìn)行淋洗，淋洗的結(jié)果就比較安全可靠。配制清潔溶液的水可根據(jù)需要采用飲用水或純化水。這種一致性是進(jìn)行驗證的基礎(chǔ)。對于殘留物物理性質(zhì)差異較大的情況，有的企業(yè)希望制定一份產(chǎn)品與預(yù)洗參數(shù)如水溫、壓力、時間等一一對應(yīng)的對照表，由操作人員按實際產(chǎn)品選擇參數(shù)。二、清潔規(guī)程的要點應(yīng)規(guī)定清潔一臺設(shè)備需要拆卸的程度。② 所用清潔劑的名稱、成分和規(guī)格。舉例來說，如果設(shè)備體積龐大且內(nèi)表面光滑無死角；生產(chǎn)使用的物料和產(chǎn)品易溶于水或一定的清潔劑，這種情況下比較適合采用自動或半自動的在線清洗方式： 清潔劑和淋洗水在泵的驅(qū)動下以一定的溫度、壓力、速度和流量流經(jīng)待清洗設(shè)備的管道，或通過專門設(shè)計的噴淋頭均勻噴灑在設(shè)備內(nèi)表面從而達(dá)到清洗的目的。4．監(jiān)控及再驗證階段對已驗證并投入運行的清潔方法進(jìn)行監(jiān)控，對清潔方法的變更實行變更管理，根據(jù)監(jiān)測的結(jié)果來看各種生產(chǎn)活動中，所采用的清潔方法能達(dá)到的實際效果，以確定再驗證的周期進(jìn)行再驗證。驗證結(jié)論的準(zhǔn)確性與完整性，是驗證的核心。通過有效的清洗，可將上批生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會影響下批產(chǎn)品療效、質(zhì)量和安全性的程度。生產(chǎn)部門在收到清潔驗證合格證后，可根據(jù)驗證的技術(shù)參數(shù)和清潔程序制訂詳細(xì)的清潔操作規(guī)程SOP，并進(jìn)行全面的培訓(xùn)，以確保驗證過程中所使用的程序能切實得以執(zhí)行。7．清潔后的檢查設(shè)備的整個清潔工作完成后應(yīng)對清潔工作進(jìn)行檢查，可采用目檢的方法。4．清潔工具和場地的規(guī)定清潔程序中應(yīng)注明清潔過程中所使用的工具，諸如抹布、刷子等的類型；清潔的場地也要明確，一般采用就地清潔和專用場所(清潔間)清潔兩種方法。清潔程序應(yīng)包括以下內(nèi)容。最具活性的產(chǎn)品或最難清潔的產(chǎn)品應(yīng)被視為“最惡劣條件”，用其代表所有產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗證。貯存條件(例如潔凈度100沖洗水的排水方法；⑦③⑤ 棉簽樣的面積是65cm2 左右。沖洗水的用量應(yīng)能足以使設(shè)備所有表面得到潤濕并提供足夠的量以便進(jìn)行分析測試。如果目檢過程中發(fā)現(xiàn)設(shè)備表面不清潔，則隨后的取樣就不必進(jìn)行了。4．決定設(shè)備使用后至清潔的周期若驗證中確定最大周期是72h，那么驗證試驗所選擇的周期必須應(yīng)用到日常正常的設(shè)備清潔程序中，除非有新的驗證加以更正。三、設(shè)備清潔驗證步驟根據(jù)清潔程序的規(guī)定和要求或事先設(shè)定一個程序?qū)υO(shè)備進(jìn)行清潔，應(yīng)對整個清潔過程作詳細(xì)的記錄，記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：進(jìn)行清潔驗證設(shè)備的圖紙(應(yīng)在圖紙上標(biāo)出取樣點)，設(shè)備一覽表(包括設(shè)備名稱、廠商、能力、型號和序號等)，清潔過程中的各項參數(shù)，清潔后的檢查情況。(3)允許殘留濃度ARL 的計算ARL＝SEL清潔后設(shè)備的表面應(yīng)均無肉眼可見的產(chǎn)品、溶液或清潔殘留物的痕跡。另外可根據(jù)日常使用的需要，增加一些其他項目的測試，如清潔劑、酸液、溶劑、消毒劑等殘留量的測試。這種物質(zhì)在制造、工藝或包裝過程中就變成了一種活性成分或者藥物的最終成型形式。在此對設(shè)備的清潔驗證從方法上作簡單介紹。設(shè)備清潔驗證的目的是通過測試證明該設(shè)備的自動清洗程序(CIP)或人工清洗程序能夠清除設(shè)備部件上的活性藥物殘留物，并達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)，并證明此清潔程序具有穩(wěn)定性和重演性。對設(shè)備清潔驗證來說，API 包括中間體及成品。并非所有的設(shè)備清潔驗證需做活性成分APl 的測試。假如該新產(chǎn)品證明是最難以清潔的和在使用同一設(shè)備的所有產(chǎn)品基質(zhì)中允許殘留濃度ARL 是最低的物質(zhì)，那么在前3 批產(chǎn)品試驗中必須要對設(shè)備清潔程序的驗證進(jìn)行評價。② 最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑)的濃度必須小于等于藥物評價部門規(guī)定的允許殘留濃度ARL 值。2．確定ARL 值根據(jù)資料或?qū)Ρ雀魉幤坊钚猿煞?也是最難清潔的物質(zhì))，計算ARL 值。②選擇最難清潔部位并以此作為取樣點。設(shè)備的取樣點一般不得少于3個。① 據(jù)設(shè)備情況決定試驗中的取樣方法，一般設(shè)備表面用棉簽取樣。(2)準(zhǔn)備設(shè)備一覽表 列出設(shè)備(包括自動清洗設(shè)備和周轉(zhuǎn)容器)名稱、廠商、能力、型號和序列號。每一清潔階段的水質(zhì)(飲用水、熱水、純化水等)；噴淋頭的數(shù)量和類型；⑨?注：設(shè)備手工清洗的程序和操作參數(shù)可根據(jù)實際情況盡可能詳細(xì)地記錄下來，表2－35是某一設(shè)備手工清潔驗證記錄表。四、清潔驗證失敗的調(diào)查若清潔驗證的最后測試結(jié)果證明驗證未達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)而失敗的話，則應(yīng)對驗證過程進(jìn)行全面的調(diào)查，以查清造成失敗的真正原因，然后根據(jù)失敗的性質(zhì)采取相應(yīng)的措施。在進(jìn)行設(shè)備清潔驗證的過程中也應(yīng)按此周期實施清潔工作，且在清潔驗證通過后，正常生產(chǎn)過程中的設(shè)備清潔周期應(yīng)不大于此時間。根據(jù)設(shè)備的不同，清潔操作的順序、方法和要求也不盡相同。若在檢查中發(fā)現(xiàn)清潔沒有達(dá)到要求，則應(yīng)重新對設(shè)備進(jìn)行清潔。微生物在適當(dāng)?shù)臏貪穸认乱詺埩粑镏械挠袡C(jī)物為營養(yǎng)可大量繁殖，產(chǎn)生各種代謝物，從而大大增加殘留物的復(fù)雜性和危害程度。對于確定的設(shè)備和產(chǎn)品，清潔效果取決于清洗的方法。1．開發(fā)階段根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點、生產(chǎn)工藝等因素擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對清潔人員進(jìn)行操作培訓(xùn)。常用的清潔工具一般有能噴灑清潔劑和淋洗水的噴槍，刷子、尼龍清潔塊等。大容量注射劑的灌裝機(jī)、小容量注射