20xx年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題—結(jié)直腸癌的分子基礎(chǔ)-中文-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 up）被異常甲基化，這個(gè)現(xiàn)象叫做CpG島甲基子表型（CpG island methylator phenotype，CIMP,or CIMPhigh）。異常甲基化的第三種類(lèi)型可以用編碼波形蛋白（vimentin）基因的外顯子1（exon1）來(lái)舉例說(shuō)明。（圖2，表2）β鏈蛋白的降解復(fù)合物通過(guò)蛋白質(zhì)水解調(diào)控β鏈蛋白的水平。生殖細(xì)胞中APC的突變會(huì)引起家族性的腺瘤息肉病。2. TP53由于TP53突變引起的p53通路的失活是導(dǎo)致結(jié)直腸癌的第二大關(guān)鍵步驟。在很多由于錯(cuò)配修復(fù)缺陷引起的結(jié)直腸癌中，TP53是野生型的，然而p53通路的活性是降低的，這可能跟BAX突變導(dǎo)致的程序性死亡有關(guān)。在至少一半的沒(méi)有錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌中， TGFβ信號(hào)通路是被阻斷的。激活原癌通路（activation of oncogene pathways）1. RAS and BRAF一些原癌基因在促進(jìn)結(jié)直腸癌形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。BRAF的突變?cè)谛〉南⑷庵幸部梢詸z測(cè)到。以下基因的變化和PI3K的突變效果相似：PTEN的丟失，它是PI3K信號(hào)的抑制子；IRS2（胰島素受體底物2）的擴(kuò)增，它是PI3K信號(hào)通路的上游激活子；或者AKT和PAK4的擴(kuò)增，它們是PI3K信號(hào)的下游中介子。Ⅳ期的結(jié)直腸癌基因組中有15個(gè)突變的癌癥基因和61個(gè)passenger gene指低頻率的突變基因。它們包括ephrin 受體EPHA3和EPHB6（酪氨酸蛋白激酶受體家族），這兩個(gè)基因在20%的結(jié)直腸癌中都有突變。染色體組變化和腫瘤演進(jìn)（genomic changes and tumor progression）通過(guò)對(duì)同一個(gè)患者的原發(fā)性結(jié)直腸癌（primary colorectal cancer）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（distant metastases）進(jìn)行全基因組測(cè)序，結(jié)果表明在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的突變存在。腺瘤發(fā)育中的早期關(guān)鍵步驟是激活前列腺素信號(hào)。臨床試驗(yàn)表明，用非甾體類(lèi)抗炎癥藥物（nonsteroidal antiinflammatory drugs）抑制COX2的表達(dá)后，新的腺瘤發(fā)育被阻止，已經(jīng)形成的腺瘤也有消退。最近的臨床試驗(yàn)表明：一些高級(jí)的結(jié)直腸癌，指具有上述通路中的促腫瘤突變包括KRAS，BRAF，和PI3K的p110亞基的激活突變，抗EGFR藥物對(duì)這些大腸癌不起作用。4. 干細(xì)胞途徑（stem cell pathway）可以自我更新的結(jié)直腸癌干細(xì)胞，會(huì)存在于一些合適的地方，例如肝，并會(huì)導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移。預(yù)測(cè)和預(yù)后的標(biāo)志（predictive and prognostic markers）我們?nèi)耘f面臨的挑戰(zhàn)還有如何將我們對(duì)結(jié)直腸癌在基因組水平上的認(rèn)識(shí)應(yīng)用到臨床上的預(yù)測(cè)和預(yù)后。其他的一些體細(xì)胞突變標(biāo)志還沒(méi)有被確認(rèn)有預(yù)后價(jià)值。例如對(duì)一些只在結(jié)直腸癌中特異的突變進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)結(jié)直腸癌患者的排泄物DNA中的癌癥相關(guān)DNA異常甲基化的檢測(cè)。人群易感性的遺傳學(xué)影響（genetic influences in population susceptibility）遺傳流行病學(xué)和雙胞胎研究表明，35~100%的結(jié)直腸癌和腺瘤在有遺傳易感性的人群中發(fā)生。結(jié)論分子水平上對(duì)結(jié)直腸癌的研究可以提供對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)家族性疾病的遺傳檢測(cè)，也找出了一些預(yù)測(cè)標(biāo)志可以讓病人在藥物治療中對(duì)癥下藥，另外分子診斷學(xué)也在早期癌癥的非侵襲性檢測(cè)中發(fā)揮重要作用。對(duì)引起癌癥轉(zhuǎn)移表型的信號(hào)的研究可以在藥物研發(fā)中提供必要的信息，這些藥物可以控制或抑制更近一步的腫瘤。導(dǎo)致結(jié)直腸癌起始，促進(jìn)，和發(fā)展的分子事件有很大程度的相關(guān)性。圖2，促使結(jié)直腸癌發(fā)展的基因和生長(zhǎng)因子通路。MLH1的異常甲基化和BRAF的突變和鋸齒狀腺瘤形成通路相關(guān)。圖3，促使結(jié)腸瘤形成的基因不穩(wěn)定通路。（表格翻譯略）內(nèi)容總結(jié)（1）通過(guò)錯(cuò)配修復(fù)缺陷而定性的癌癥主要發(fā)生在近端結(jié)腸和一些散發(fā)病例中，主要跟older age和female sex有關(guān)（2）它也和一些下游基因，如TGFBR2和BAX基因的突變有關(guān)
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