20xx年醫(yī)學(xué)專題—結(jié)直腸癌的分子基礎(chǔ)-中文-文庫吧資料
2024-11-19 05:04本頁面
【正文】 140個基因被鑒定為癌癥基因，并對癌癥表型形成有作用。結(jié)直腸癌基因組測序DNA測序技術(shù)取得的進展使得對人癌癥的全編碼基因組的測序成為可能。PI3KCA基因編碼PI3K的催化亞基。與RAS突變相比，它們在增生息肉，鋸齒狀腺瘤以及近端結(jié)腸癌中的突變是普遍存在的。BRAF的突變激活了BRAF絲氨酸蘇氨酸激酶，最終引起MAPK信號級聯(lián)。RAS 和 BRAF的突變會激活MAPK（mitogenactivated protein kinase）信號通路，這種情況在結(jié)直腸癌中分別以37%和13%的比例存在。TGFβ信號通路的失活與腺瘤向高級發(fā)育異常或者癌癥的發(fā)展相關(guān)。這可以通過抑制影響TGFBR2激酶域的錯義突變實現(xiàn)。在有錯配修復(fù)缺陷的腫瘤中，TGFBR2的失活是該基因編碼序列上多腺嘌呤重復(fù)的移碼突變引起的。3. TGFβ 腫瘤抑制通路TGFβ信號的突變失活是結(jié)直腸癌發(fā)展過程中的第三步。TP53的失活經(jīng)常與大腺瘤向侵襲性癌癥的轉(zhuǎn)化有關(guān)。在很多腫瘤中，TP53的兩個等位基因都是失活的，這通常是通過錯義突變—該突變會導(dǎo)致p53轉(zhuǎn)錄失活，和17號染色體短臂上第二個TP53等位基因的缺失來實現(xiàn)的。在一小群野生型APC腫瘤病例中，β鏈蛋白的突變使APC蛋白不能降解β鏈蛋白，最終也導(dǎo)致wnt信號通路的激活。APC基因突變的攜帶者在40歲時患結(jié)直腸癌的風(fēng)險達到100%。當(dāng)APC不發(fā)揮作用時，β鏈蛋白在核內(nèi)積累，使wnt通路持續(xù)激活。APC便是這個降解復(fù)合物中的組分，它不僅能夠降解β鏈蛋白，也能夠抑制它的核定位（nuclear localization）。當(dāng)致癌蛋白β鏈蛋白（catenin）結(jié)合到核伴侶（T細胞因子淋巴細胞增強子家族的成員）時，會導(dǎo)致下游調(diào)節(jié)細胞活化的轉(zhuǎn)錄因子被激活，wnt信號通路發(fā)生。盡管這個位點在正常的結(jié)腸粘膜或者結(jié)直腸癌中是不表達的，但是它在53~83%的結(jié)直腸癌病人中視被異常甲基化沉默的。在CIMP中，一個異常甲基化的中間水平被定義為亞型（subtype）（例如CIMP2,CIPMlow），它可以引起30%的CIMP病例。盡管我們還不知道CIMP的分子機制，但是這個現(xiàn)象在15%的結(jié)直腸癌病人中出現(xiàn)，在100%的MLH1異常甲基化的腫瘤中出現(xiàn)。在一些由于微衛(wèi)星不穩(wěn)定導(dǎo)致的結(jié)直腸癌散發(fā)病例中，體細胞的表觀沉默（somatic epigenetic silencing）阻遏了MLH1基因的表達。相比較而言，在結(jié)直腸癌基因組中，盡管也存在一個總體水平上的胞嘧啶甲基化的減少，但是在某些CpG島相關(guān)的啟動子中有很多異常甲基化現(xiàn)象。胞嘧啶的甲基化形式是：在甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）的催化下，DNA中CpG island中的胞嘧啶被選擇性的添加甲基，形成5′甲基胞嘧啶。3. 異常DNA甲基化（aberrant DNA methylation）基因的表觀沉默大多數(shù)是通過DNA異常甲基化介導(dǎo)的。MYH相關(guān)息肉病的診斷需要基因檢測，MYH 突變中，Y165C和G382D兩個位點的突變率達到了85%。MYH 蛋白可以切除DNA上的8氧鳥嘌呤，后者是鳥嘌呤氧化損傷的產(chǎn)物。在錯配修復(fù)缺陷的病人中，一些腫瘤抑制基因是失活的，如transforming growth factor βreceptor typeⅡ（TGFBR2）和BCL2associated X protein（BAX），它們的功能域包含有單堿基或二堿基的重復(fù)序列。錯配修復(fù)缺陷也可以通過免疫組化分析檢測到，該方法可以識別到一個錯配修復(fù)蛋白的缺失。錯配修復(fù)功能的喪失很容易通過微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的相關(guān)附帶像（epiphenomenon）識別。錯配修復(fù)基因的體細胞失活在非家族性結(jié)直腸癌病人中出現(xiàn)的可能性大約是15%。因此，我們推薦HNPCC 突變攜帶者每年都做結(jié)腸鏡檢查，有較高程度結(jié)腸損傷的病人也應(yīng)該考慮預(yù)防性結(jié)腸切除手術(shù)。HNPCC病人錯配修復(fù)功能的喪失不僅僅是由于生殖系錯配修復(fù)基因的突變所導(dǎo)致，它也可以由于野生型的雙親等位基因在體細胞中的失活（somatic inactivation）引起。（圖2，3）這些失活可以是遺傳的，例如遺傳
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