【正文】 1860年：合成了水楊酸 1899年：德國(guó)拜耳公司 Hoffman合成了乙酰水楊酸 1952年：保泰松問世，開始使用 NSAIDs名稱 1960年：吲哚乙酸類藥物 — 吲哚美辛上市 1971年： John Vane等發(fā)現(xiàn) NSAIDs抑制 COX，使 PGs 產(chǎn)生減少。疾病調(diào)修藥中根據(jù)藥物的性質(zhì)不同又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。 Overview 10 炎癥和免疫在組織、細(xì)胞和分子水平上緊密聯(lián)系是不可分割的， 單獨(dú)應(yīng)用抗炎藥和免疫增強(qiáng)藥或免疫抑制藥治療炎癥免疫性疾病的療效均不理想，長(zhǎng)期應(yīng)用還可能加強(qiáng)病程進(jìn)展。 不僅有助于認(rèn)識(shí)此類疾病的作用機(jī)制，有利于此類藥物的開發(fā)研究，而且對(duì)于合理選用藥物治療炎癥免疫性疾病具有重要的指導(dǎo)意義。 14 疾病調(diào)修藥 (disease modifying drugs， DMDs) 疾病調(diào)修藥分為免疫抑制藥、免疫增強(qiáng)藥和免疫調(diào)節(jié)藥，對(duì)炎癥免疫性疾病具有治療作用。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中， NSAIDs占 25％。 25 表 COX1和 COX2的特性 COX1 COX2 生成 固有的 需經(jīng)誘導(dǎo) 功能 生理學(xué)： 生理學(xué)：妊娠時(shí)， PG生成增加 保護(hù)胃腸 病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥 調(diào)節(jié)血小板聚集（ TXA2） 調(diào)節(jié)外周血管阻力（ PGI2） 調(diào)節(jié)腎血流量分布（ PGI、PGE） 抑制劑 選擇性 吲哚美辛、阿司匹林、 吡羅昔康 非選擇性 萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉 美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮 26 27 COX的具體作用機(jī)制 COX1與 COX2都有一個(gè)發(fā)夾狀 ( hairpin shaped) 結(jié)構(gòu)，彎曲的頂端將兩股連在一起，中間是一條狹長(zhǎng)的憎水性通道。具有某種特殊結(jié)構(gòu)的藥物分子可在此建立共價(jià)鍵結(jié)合。 但此類藥物仍能進(jìn)入口徑稍大，后段略有柔性的COX2 通道，不僅能與 120 位的精氨酸殘基建立氫鍵，而且其帶有特殊基團(tuán)的側(cè)鏈還能伸入 523位纈氨酸旁的側(cè)袋內(nèi)，在此建立共價(jià)鍵結(jié)合，故而仍能對(duì) COX2產(chǎn)生抑制作用。 35 NSAIDs對(duì) COXⅠ 和 COXⅡ 作用的比較 （ IC50： μmol 39 四、非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制 40 抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用 解熱作用 特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫 ， 對(duì)正常者無影響 （ 與氯丙嗉不同 ） 機(jī)理：抑制 PG合成有關(guān) 。 45 （三）防治心血管疾病 臨床將阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài)。 每年因 NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約 11萬(wàn)人， 其中死亡 萬(wàn)人。 高危因素 ：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化 )、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。 57 對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制 對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素 P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成 N－乙酰－對(duì)苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時(shí)，它就與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂。 60 六、不良反應(yīng)的預(yù)防 61 ?嚴(yán)格掌握 NSAIDs的使用適應(yīng)癥和禁忌癥 , 防止濫用 , 盡量避免不必要的大劑量長(zhǎng)期使用； ?避免和糖皮質(zhì)激素及抗凝劑同時(shí)使用 , 以免加重對(duì)胃腸道的損害及增加出血傾向； ?避免同時(shí)使用兩種或更多種的 NSAIDs； 62 ?根據(jù)病情不同 , 選擇合適的劑量； 舉例： ?一次小劑量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高熱患者的體溫下降 , 但如用于抗炎鎮(zhèn)痛 , 就需要增加它們的劑量和療程； ?雙氯芬酸和阿西美辛的鎮(zhèn)痛劑量就可達(dá)到抗炎和解熱作用。 拼合原理在 NSAIDs上耦聯(lián)一個(gè)能釋放 NO的部分，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，立即釋放出 NO和 NSAIDs ， NO通過抑制嗜中性粒細(xì)胞聚集，增強(qiáng)粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個(gè)方面減少胃腸道副作用。 67 提醒老年患者 , NSAIDs對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害可引起精神恍惚和癡呆的癥狀 , 如出現(xiàn)后要及時(shí)調(diào)整劑量或停藥！ 注意事項(xiàng) 68 主要非甾體抗炎免疫藥 阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚 保泰松（ phenylbutazone） 吲哚美辛（ indomethacin,消炎痛） 布洛芬（ ibuprofen） 萘普生（ naproxen） 吡羅昔康（ piroxicam） 尼美舒利 (nimesulide) 69 阿司匹林（ aspirin）又稱乙酰水楊酸（ acety1 salicylic acid） [藥理作用及臨床應(yīng)用 ] 1． 解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 常用劑量 （ ） 具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用 ， 也可與其他藥物配成復(fù)方 （ APC、 去痛片 ） 用于頭痛 、 牙痛 、 肌肉痛 、 神經(jīng)痛 、 關(guān)節(jié)痛 、 痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等 。 PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用 ， 抑制 PGs合成可誘發(fā)潰瘍病 ， 故潰瘍病患者禁用 。 4． 水楊酸反應(yīng) 劑量過大 （ 5g/d） 時(shí) ， 可出現(xiàn)頭痛 、 眩暈 、惡心 、 嘔吐 、 耳鳴 、 聽力減退 ， 總稱水楊酸反應(yīng) ， 是水楊酸中毒的表現(xiàn) 。 ② 其抗炎作用是阿司匹林的 55倍，鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的 7倍，解熱作用是阿司匹林的 22倍。 74 吡羅昔康 (promcam，炎痛喜康 ) 1. 藥理作用 ① 吡羅昔康是一個(gè)苯丙噻嗪類的新型抗炎藥，本品也是近年來國(guó)外報(bào)道的第一個(gè)長(zhǎng)效抗風(fēng)濕病藥。 ② 分布容積 ～ (而老年健康志愿者的分布容積為 177。 75 3. 臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià) 主要用于風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎， 20mg/次， 1次 /天。必要時(shí)進(jìn)行大便潛血試驗(yàn)，孕婦慎用。 77 吲哚美辛（ indomethacin,消炎痛） 作用特點(diǎn)： 本品 1963年用于臨床，具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕作用。 布洛芬緩解膠囊 —— 芬必得 常用于鎮(zhèn)痛 78 美洛昔康（ meloxicam） 作用特點(diǎn) 美洛昔康對(duì) COX2具有選擇性抑制作用，其抗炎作用強(qiáng)而副作用小，適應(yīng)癥與吡羅昔康同。 83 結(jié)論： 羅非昔布和塞來昔布在心血管安全性上存在顯著的差異！ 84 2022年 9月 30日，美國(guó)默沙東公司對(duì)外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物 “ 萬(wàn)絡(luò) ” （羅非昔布）實(shí)施全球召回。主要抑制 T細(xì)胞，作用于 T細(xì)胞活化的早期。 ? 來氟米特對(duì)酪酸激酶的活性有抑制作用，影響細(xì)胞間的信息傳導(dǎo)，減少細(xì)胞粘附。 ? 尚能刺激多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、 T細(xì)胞、 B細(xì)胞、 K細(xì)胞和NK細(xì)胞，從而增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫。它們的生物活性廣泛。 ? 不良反應(yīng) 主要有皮膚過敏反應(yīng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)、肝腎不良反應(yīng)；其他不良反應(yīng)如還可引起脫發(fā)、色素沉著、腰痛等。 ?能從多個(gè)環(huán)節(jié)影響炎癥和免疫過程。 ? 脂肪代謝 促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。 皮質(zhì)激素作用機(jī)制示意圖 100 ?臨床應(yīng)用 ? 替代療法 用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后作替代療法。多數(shù)病人可無表現(xiàn)。對(duì)于休克有人主張用超大劑量，每次靜脈注射 1g，一日 4～ 6次。一般維持量，可的松每日 ～ 25mg，或氫化可的松每日 10～ 20