ⅰ-ⅳ期臨床試驗流程及內(nèi)容詳述-預覽頁
【正文】 癥和副作用 ， 對該藥安全有效性作出初步評價 。 ? 合理性 試驗設計要合理 。 3. 不良反應評價 A型： 由藥效引起 ， 或與其它藥物相互 作用引起得 。 IV期臨床試驗 ? 即上市后臨床試驗 ， 又稱上市后監(jiān)測 。一些因素影響血藥濃度和藥效： ? 劑量 血藥濃度 藥效 ? 個體差異 個體內(nèi)差異 ? 劑型及給藥途徑 疾病狀況 ? 疾病情況 藥物相互作用 ? 藥物相互作用 1 地高辛 血藥濃度與藥效、中毒及心室率 ? 地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān) 。 ?外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量 ， 而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時間 。 3 苯妥英 有效血濃度與癲癇發(fā)作 4 氯霉素 血藥濃度與毒性 二、血藥濃度與藥效的無相關(guān)性 ? 擊中就發(fā)動藥物 ? 有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后 ， 藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān) 。 ? 靶濃度 ―― 藥物治療的中間性終點 ? 靶濃度 ：與用藥目的 （ 治療終點 ） 有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度 ， 在無合適治療終點或靶效應時可作為藥效指標 。 四、血藥濃度測定的適應范圍 ?1． 為新藥建立合理的治療方案 ? 2． 預防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測 ? 3． 治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測 ? 4． 治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起 ? 的癥狀極易混淆 ? 5． 藥物口服吸收不規(guī)則 ? 6． 疑有耐藥性發(fā)生 治療藥物監(jiān)測（ TDM） ?一 、 TDM的目的和意義 ? 給藥方案個體化 ?二 、 在什么情況下 ， 那些藥物需要 TDM ? 1. 寫血藥濃度與藥效或毒性反應關(guān)系密切的藥物 ? 2. 藥物代謝的個體差異大 ， 或程非線性清除的藥物 ? 3. 在某些病理狀態(tài)下 ? 4. 合并用藥時 ， 藥物之間的相互作用 ? 5. 需要長期服用的藥物 ? 6. 中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物 ? 三 、 TDM的方法 ? HPLC ? 熒光法 ? 放射免疫法 ? 熒光偏振免疫法 ?四 、 TDM的注意事項 ? 1． 測試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性 ? 2． 血藥濃度測定 ， 必須正確認識其臨床意義和價值 ? 3． 必須掌握好采藥時間 ? 4． 目前測定的多是藥物總濃度 ， 測定游離藥物濃度意 ? 義更大 ? 5． 有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性 ? 6． 藥物的旋光性 ? 7． 樣本必須及時測定 。 dc/dt=Kc 積分后得： c=c0eKt c0為初始血漿藥物濃度， K為一級消除速率常數(shù) ? 零級速率 （ zeroorder rate) ? 藥物得消除速率在任何時間都是恒定的 ，二與體內(nèi)藥物濃度無關(guān) 。 ? 體重 70kg的人 ， 血漿容積約 3L， 細胞間液約 9L， 細胞內(nèi)液約 28L， 血液以外的水分達 37L。 ? K值具有可加性 。 四、生物利用度與生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence) ? 1． 生物利用度：指藥物被機體吸收的程度和速度 。 在肝細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上 ， 是一組混合功能氧化酶 。 ? 還原反應： 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原 。流出的藥物濃度 （ 肝靜脈 ， Cv） ? CLH= ? CLH= QL.( ) CLint :肝內(nèi)在清除率； ? Fu是血中游離藥物的百分比 。 ? 當血漿蛋白結(jié)合率 非結(jié)合型藥物 Vd ? 由于 t1/2=? Vd 上升使 t1/2延長 。 CLH= 適合此類藥物 。 ? 當 QLCLint， 在曲線 II部分的末端 ， 肝實際清除率 ? CLH=CLint ? 當 QLCLint，在曲線 I部分，肝血流量明顯改變實 ? 際清除率。 五、藥酶誘導 (Enzyme induction ) ? 藥酶誘導劑類 誘導 p450細胞色素酶系 ? 巴比妥類 p450b(p450IIA) ? 多環(huán)類 p448(p450I) ? 甾體類 p450p 藥酶誘導效應的意義： ? 1． 加速藥物代謝 ， 降低藥效 ? 巴比妥類 苯巴比妥 、 華發(fā)令 、 雙香豆素等 ? 2． 使某些藥物轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 ? a：芳香烴羥化酶的誘導 （ AHH） ? 一些物質(zhì)在 AHH作用下 ， 轉(zhuǎn)為具有致癌性 。 ?
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