制劑處方工藝的變更研究思路-全文預(yù)覽
【正文】 保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。 167。 3對變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明 變更前后藥物溶出 /釋放行為，或與體內(nèi)吸收 和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。 167。 具體變更情況 √ 無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備 √ 非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備 √ 改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更 167。 2對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。 前提條件 √ 除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒 有改變或更加嚴(yán)格。 167。 2 對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。 前提條件 √ 藥品生產(chǎn)工藝沒有改變。 在變更各項研究工作的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥品處方、生產(chǎn)工藝等具體變更情況和程度，對變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響進(jìn)行綜合分析，對免除生物等效性研究的依據(jù)進(jìn)行全面闡述。如果藥物已有明確的體內(nèi)外相關(guān)，也可考慮免除生物等效性研究。如果藥物在制劑中快速溶出（ 15min＞ 85﹪ ），其溶出速度同胃排空速率相比要快時，藥物體內(nèi)吸收速度與程度不會依賴于胃排空過程。 ●一般可以考慮免除生物等效性研究的情況 簡單的靜脈注射用水溶液（靜脈給藥注射液、輸液），但不包括微束、脂質(zhì)體等“復(fù)雜”的注射用水溶液。 √ 主要作用機(jī)制為對潰瘍組織的局部作用。 提示變更前后兩種產(chǎn)品臨床療效相當(dāng) 綜合分析，變更輔料后產(chǎn)品國內(nèi)使用有效性與變更前產(chǎn)品無明顯差異，安全性可以接受。經(jīng)與原穩(wěn)定性實(shí)驗資料比較，有效期與原產(chǎn)品一致（二年）。 ※ 崩解劑有一定的引濕性，減少其用量；減少微 晶纖維用量。 ※ 為解決粘沖的問題，加入硬脂酸鎂適量。 對藥物溶出行為的影響？ 處方及工藝變更前后樣品溶出曲線基本一致 有關(guān)物質(zhì)變化情況？ 無明顯變化 穩(wěn)定性情況？ 處方及工藝后三批樣品室溫放置 19個月基本穩(wěn)定。變更處方引起結(jié)合態(tài) DT減少，游離態(tài) DT 產(chǎn)品藥代動力學(xué)行為改變？ 眼睛刺激改變？（新輔料 NLS臨床前安全行資料） 臨床療效改變？ 藥學(xué)方面改變？ 【研究工作】 ① 說明了處方變更原因及對產(chǎn)品的影響 （ NLS、硼酸、 pH調(diào)節(jié)劑等離子強(qiáng)度變化引起游離 DT增加） ② 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較 (pH、游離 /結(jié)合 DT、粘度 ) ③ 三批產(chǎn)品檢驗報告書及復(fù)核報告 ④ 三批中試產(chǎn)品 40℃/RH/75﹪ 加速實(shí)驗 6個月及 25℃ 24個月穩(wěn)定性資料，有效期二年 ⑤ NLS臨床前安全性研究資料（包括家兔眼局部刺激實(shí)驗及 長期毒性實(shí)驗） ⑥ DT滴眼液部刺激性實(shí)驗 ⑦ 國外臨床研究 提示變更前后兩種產(chǎn)品臨床不良反應(yīng)輕微，均有較好的安全性。 √ 、 、 、 、 產(chǎn)品藥物釋放曲線基本一致。 √ 根據(jù)劑型特點(diǎn)、輔料的性質(zhì)、藥物性質(zhì)等因素，可以考慮免除生物等效性研究 √ 口服固體制劑某些情況下，通過相關(guān)實(shí)驗工作及資料的支持，可以考慮免除生物等效性研究。 不含有可能顯著影響產(chǎn)品在胃排空或吸收的輔料的非混懸型口服溶液 活性物質(zhì)僅在局部發(fā)揮作用，無全身吸收的 血液透析液或腹透析液 維生素類制劑，消化酶類制劑 根據(jù)劑型、輔料和藥物性質(zhì)等綜合考慮！ 注意： 快速溶出 保證體內(nèi)溶出不會成為吸收的限速步驟 高溶解性 保證藥物的溶解性不會限制藥物溶出，進(jìn)而影響體內(nèi)藥物吸收 高滲透性 保證藥物在一定的轉(zhuǎn)運(yùn)時間內(nèi)在小腸內(nèi)可以被完全吸收 溶出 （制劑） 溶解性 （ 藥物 ） 滲透性 （ 藥物 ） ●
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