化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析-全文預(yù)覽
【正文】 ： 1）說明變更的原因，說明變更后詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等，并對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表說明。 這種變更主要是在原料藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，經(jīng)過長期生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上，或在生產(chǎn)工藝和過程控制日漸成熟的基礎(chǔ)上提出的。 研究工作：說明變更的原因及合理性； 制訂新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗(yàn)，記錄相 關(guān)圖譜； 對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥） 質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究； 對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢 驗(yàn) 變更主要包括： ?減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目 ?放寬限度要求 ?采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高。 對(duì)于這類變更，實(shí)際上提高了對(duì)起始原料、試劑、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點(diǎn)應(yīng)是對(duì)增加或變更的分析方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，以考察方法的可行性。 研究工作：說明變更的原因； 列出新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 對(duì)新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證； 提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變 更前后檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜； 對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行 檢驗(yàn)。 研究工作：說明變更的原因； 列出新來源的具體單位及分析報(bào)告； 對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行 檢驗(yàn)。 Ⅱ 類變更：有條件的中度變更，需通過相應(yīng)的研究 工作證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。 ★ 從產(chǎn)品質(zhì)量特征看工藝變更的合理性 ? 產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)特征不改變、產(chǎn)品質(zhì)量不降低 — 評(píng)價(jià)原料藥生產(chǎn)工藝變更合理性的重要指標(biāo)。 如，甲苯 痕量苯 ★ 雜質(zhì)的控制 ? 優(yōu)化制備工藝使雜質(zhì)狀況趨優(yōu)化 — 雜質(zhì)種類和含量降低或等同、不產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì) …… ? 確定安全合理的雜質(zhì)限度 原有雜質(zhì) — 原限度 新增雜質(zhì)、超量雜質(zhì) — 決策樹、安全性試驗(yàn) …… 無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑 — 文獻(xiàn)（藥典、法規(guī)）限度 ★ 工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同： ? 變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 規(guī)定的質(zhì)控限度； ? 已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)； ? 新使用的溶劑殘留量符合 《 化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 或藥典的有關(guān)規(guī)定； ? 新的無機(jī)雜質(zhì)符合藥典或法規(guī)有關(guān)要求。 無機(jī)雜質(zhì)： 重點(diǎn)關(guān)注新使用的催化劑、干 燥劑等，如硫酸鹽、氯化物、 熾灼殘?jiān)?、重金屬、砷鹽等。 ? 對(duì)于新建立的雜質(zhì)檢測(cè)方法，需進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，并進(jìn)行比較以判斷方法的可行性。 ★ 雜質(zhì)研究的內(nèi)容： ? 雜質(zhì)譜分析 ? 分析方法的建立與驗(yàn)證 ? 雜質(zhì)限度的確定 ? 雜質(zhì)的控制 ★ 雜質(zhì)譜分析 — 種類、來源、結(jié)構(gòu) …… ? 依據(jù)具體的制備工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。 ★ 雜質(zhì)對(duì)比研究： 雜質(zhì)的種類和數(shù)量，方法 統(tǒng)一，代表性批次和規(guī)模 ? 有關(guān)物質(zhì) — 工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，如 原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn) 物、異構(gòu)體 …… ? 無機(jī)雜質(zhì) — 在原料藥生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，如 熾灼殘?jiān)?、重金屬、特定離子（酸 根） …… ? 殘留溶劑 — 在原料藥生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑 ★ 雜質(zhì)的評(píng)估： ? 通過中間體的質(zhì)量進(jìn)行比較 ? 通過終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行比較 生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)狀況，及建立適宜的雜質(zhì)檢測(cè)方法。 ? 與原料藥的精制工藝、結(jié)晶過程密切相關(guān)。 ? 一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對(duì)原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。 匹伐他汀鈣： ? 該步反應(yīng)系立體選擇性反應(yīng)，需超低溫（ 78℃ ）來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。 3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化 在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，由于供貨商的變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，可能需要調(diào)整生產(chǎn)工藝條件。 ? 對(duì)原料藥的生產(chǎn)工藝需建立詳細(xì)、可靠的過程控制要求，主要包括對(duì)起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制，對(duì)制備中間體的質(zhì)量控制，對(duì)工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等。 總之，原料藥制備工藝的重要地位決定了工藝變更研究的重要性。 ? 工藝變更或多或少地改變了“原有”的狀態(tài)，同時(shí)也意味著對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來了風(fēng)險(xiǎn)。化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析 主講人：于 紅 藥品審評(píng)中心 主要內(nèi)容 一、概述 二、工藝變更的幾種情況 三、工藝變更研究的具體內(nèi)容 四、工藝變更分類 五、案例分析 六、結(jié)語 一、概 述 ?原料藥制備工藝是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，為藥品質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。 ? 為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料藥。 ★ 變更事項(xiàng)： ? 變更試劑、起始原料的來源 ? 變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 變更反應(yīng)條件、合成路線 …… ★ 變更分類： 按程度
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