制劑處方工藝的變更研究思路-wenkub
2023-05-25 05:18:08 本頁(yè)面
【正文】 只要處方中沒(méi)有顯著影響藥物吸收的輔料，如變更前后溶出行為相似，一般可以考慮免除生物等效性研究。 簡(jiǎn)單的肌肉注射或皮下注射水溶液，處方中輔料變更應(yīng)不影響藥物吸收行為。 討 論 當(dāng)變更對(duì)藥品產(chǎn)生顯著影響時(shí)，通過(guò)體外質(zhì)量比較性研究等可能無(wú)法判定變更后產(chǎn)品的等效性，需考慮進(jìn)行相關(guān)生物方面研究工作。 MZQ緩釋片 【 申請(qǐng)事項(xiàng) 】 變更處方及制備工藝 微晶纖維用量由 202mg改為 207mg II類(lèi)變更 緩釋顆粒包衣材料乙基纖維素用量由 1020mg 改為 69mg III類(lèi)變更 【 研究工作 】 ① 變更前后三批產(chǎn)品釋放比較研究 ② 變更后三批產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)及復(fù)核報(bào)告 ③ 變更后三批中試產(chǎn)品 40℃/RH75﹪ 加速實(shí)驗(yàn) 6個(gè)月及25℃/RH60﹪ 放置 12個(gè)月，并與原產(chǎn)品進(jìn)行了比較，支持有效期三年。 生物等效性情況？ 人體生物等效性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示變更前后產(chǎn)品生物等效。 ※ 制粒溶劑采用水可能影響親水性崩解劑的特 性，改用乙醇制粒。某藥物分散片 【申請(qǐng)事項(xiàng)】 生產(chǎn)無(wú)法放大申請(qǐng)?zhí)幏阶兏? 問(wèn)題：工藝不易控制 顆粒流動(dòng)相差 壓片粘沖 崩解時(shí)間 3min以上 原處方 現(xiàn)處方 處 方 組 成 藥物 250﹪ 填充劑 A 77g 交聯(lián) PVP 60g 甜味劑 3g 微晶纖維素 80g 低取代羥丙基纖維素 3g0 藥物 250g 填充劑 B 150g 交聯(lián) PVP 20g 甜味劑 3g 微晶纖維素 50g 低取代羥丙基纖維素 30g 硬脂酸鎂 適量 制粒 用水制粒粒 2040﹪ 乙醇制 變更及分析 ※ 原填充劑得到顆粒流動(dòng)性差，改用流動(dòng)性好的 輔料替代。 修改前后的處方存在明顯差異！ 藥物為水不溶性藥物，改用乙醇制粒對(duì)晶型有無(wú)影響？ 粉末 X線(xiàn)衍射圖譜與原片劑圖譜基本一致。 DT滴眼液 【 申請(qǐng)事項(xiàng) 】 ① 變更處方 卡泊姆 934P→ 卡泊姆 974P 增加防腐劑 → 硼酸和 NLS ② 修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合態(tài) DT量降低 30﹪ ，游離態(tài)物增加 【 重點(diǎn)關(guān)注 】 本品為 DT與離子交換樹(shù)脂結(jié)合，降低了眼睛刺激，藥物緩釋提高療效。 【研究工作（續(xù)）】 ？ EC是控制本品藥物釋放的關(guān)鍵輔料，用量改變是否需要進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)？ √ 用水制粒顆粒表面比水 /異丙醇制粒光滑，根據(jù)顆粒表面積測(cè)定結(jié)果減少 EC用量，實(shí)際顆粒單位面積上 EC量沒(méi)有改變。 對(duì) 于 非治療指數(shù)窄的藥物，一般只有以下情況可以考慮申請(qǐng)免除生物等效性研究。 人工淚液、潤(rùn)滑劑、灌洗液及漂洗液等一般不認(rèn)為含有藥理活性成分的簡(jiǎn)單或復(fù)雜溶液。 ▲ 對(duì)于低溶解性 /高滲透性的藥物，藥物溶出過(guò)程可能是體內(nèi)吸收的限速步驟。 ● 緩釋、控釋及腸溶等特殊釋放口服固體制劑 √ 變更對(duì)藥品有顯著影響的，一般需考慮進(jìn)行生物等效性等研究。 √ 制劑生產(chǎn)設(shè)備的改變 √ 生產(chǎn)工藝的改變 √ 生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及限底的改變 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響
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