【正文】 3 變更后三批產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)，符合原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 167。 研究驗(yàn)證工作 1說明變更的原因及具體變更情況。 涉及無菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)影響產(chǎn)品的無菌性能。 前提條件 藥物溶出或釋放行為沒有改變。 此類藥物可能建立明確的體內(nèi)外相關(guān)。變更處方引起結(jié)合態(tài) DT減少，游離態(tài) DT 產(chǎn)品藥代動(dòng)力學(xué)行為改變？ 眼睛刺激改變？（新輔料 NLS臨床前安全行資料） 臨床療效改變？ 藥學(xué)方面改變？ 【研究工作】 ① 說明了處方變更原因及對(duì)產(chǎn)品的影響 （ NLS、硼酸、 pH調(diào)節(jié)劑等離子強(qiáng)度變化引起游離 DT增加） ② 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較 (pH、游離 /結(jié)合 DT、粘度 ) ③ 三批產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告書及復(fù)核報(bào)告 ④ 三批中試產(chǎn)品 40℃/RH/75﹪ 加速實(shí)驗(yàn) 6個(gè)月及 25℃ 24個(gè)月穩(wěn)定性資料，有效期二年 ⑤ NLS臨床前安全性研究資料（包括家兔眼局部刺激實(shí)驗(yàn)及 長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)） ⑥ DT滴眼液部刺激性實(shí)驗(yàn) ⑦ 國(guó)外臨床研究 提示變更前后兩種產(chǎn)品臨床不良反應(yīng)輕微，均有較好的安全性。經(jīng)與原穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)資料比較，有效期與原產(chǎn)品一致（二年）。如果藥物在制劑中快速溶出（ 15min＞ 85﹪ ），其溶出速度同胃排空速率相比要快時(shí)，藥物體內(nèi)吸收速度與程度不會(huì)依賴于胃排空過程。 2 對(duì)樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。 具體變更情況 √ 無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備 √ 非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備 √ 改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更 167。 前提條件 √ 變更前后藥物溶出 /釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。 對(duì)變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證（參照有關(guān)原則進(jìn)行） 無菌制劑注意對(duì)無菌生產(chǎn)、滅菌過程進(jìn)行驗(yàn)證。 167。 ③ 與進(jìn)口產(chǎn)品臨床生物等效 關(guān)聯(lián)變更 → 研究工作按各項(xiàng)變更研究基本思路分別進(jìn)行 → 研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行 II＋ III →III I＋ III →III 常見問題分析 ★ 資料 7處方及工藝研究 說明處方變更情況，相關(guān)研究資料，相應(yīng)的制備工藝等。 如申請(qǐng)免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。 具體變更情況 藥品生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的 √ 口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏＃? 或相反 干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾? √ 可能影響制劑控釋或緩釋特性的變更 √ 可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸 收的變更，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的變更 √ 無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌性能的 △ 變更滅菌方法，包括從熱壓滅菌、蒸汽滅菌 中的一種變更為另一種，也包括將產(chǎn)品無菌濾 過或無菌處理制備工藝更為最終滅菌處理等。 2對(duì)變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證研究。 I類變更（ 3） 167。 ● 緩釋、控釋及腸溶等特殊釋放口服固體制劑 √ 變更對(duì)藥品有顯著影響的，一般需考慮進(jìn)行生物等效性等研究。 【研究工作（續(xù)）】 ？ EC是控制本品藥物釋放的關(guān)鍵輔料，用量改變是否需要進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)？ √ 用水制粒顆粒表面比水 /異丙醇制粒光滑，根據(jù)顆粒表面積測(cè)定結(jié)果減少 EC用量，實(shí)際顆粒單位面積上 EC量沒有改變。 ※ 制粒溶劑采用水可能影響親水性崩解劑的特 性，改用乙醇制粒。 簡(jiǎn)單的肌肉注射或皮下注射水溶液，處方中輔料變更應(yīng)不影響藥物吸收行為。 √ 除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。