【正文】 洗消毒方法、 頻 次?　 現(xiàn)場記錄69QC實驗室的現(xiàn)場檢查提供儀器一覽表，包括名稱、型號、編號、檢測項目。?　 現(xiàn)場 是否有指 導 操作的 SOP。?　 調(diào)閱 最可能出 現(xiàn) 超 標時 期的溫濕度 記錄?　 倉庫 防蟲鼠措施及布局 圖 。?　 現(xiàn)場檢查 前一般需要提供平面 圖 。? 　重點 檢查 內(nèi)容也取決于 檢查 官的 專業(yè) 背景。工藝驗證： BE批次和工藝驗證批次對 GMP的要求嚴格，需要 QA的監(jiān)控。?　可接受 標 準的制 訂 ，既要考 慮 符合相關(guān)法 規(guī) 要求，又要考　　 慮 生 產(chǎn) 的必要性和可控性。59工藝驗證項目設定及原因片劑雜質(zhì)驗證原因：該抗高血壓制劑屬于較不穩(wěn)定產(chǎn)品，主要上升的雜　　　　　質(zhì) A。驗　　　　　證片劑溶出的符合性。FDA制 訂 依據(jù)：參考56工藝驗證項目設定及原因片劑厚度驗證原因：片劑厚度影響雙鋁包裝的順利性。?　 顆 粒堆密度和粒徑分布在工 藝過 程中需要 測 定， 記錄 下來作 為 參考數(shù)據(jù)。驗證要求： ≥97%制訂依據(jù)：考慮到成品含量范圍為 ~%，填充劑收率　　　　　在 97%以上基本上不會對顆粒和成品含量有大的影響。以原研藥做對照，同時進行影響因素實驗，顯示與原藥具有相似的雜質(zhì)控制趨勢。 下面以一個國內(nèi)固體制劑的工藝驗證為例來交流一下其驗證的過程和內(nèi)容。46同步性驗證的適用范圍和優(yōu)點適用范圍：?　生 產(chǎn) 工 藝監(jiān) 控 較 充分，有完善的取 樣計 劃?　 對驗證 有 較 大成功的把握?　有 較 高素 質(zhì) 和 經(jīng)驗 的 實 施人 員?　有 經(jīng)過驗證 的分析方法優(yōu) 點：?　可以得到合格的 產(chǎn) 品?　可以得到 驗證 的 結(jié) 果目前 華 海 藥業(yè) 新 產(chǎn) 品均采用同步性 驗證 的 驗證 方式。45工藝驗證的定義和分類工藝驗證： 指能夠很好在確保特定的工藝始終如一的生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性的產(chǎn)品的證明文件。43　第三部分　 PartⅢ工藝驗證Process Validation44產(chǎn)品質(zhì)量的來源★ 　合理的處方工藝設計 產(chǎn)品研發(fā)　　 ◎ 藥物在設計的時候就要考慮藥物安全性、有效性、可生產(chǎn)性、穩(wěn)定性等問題。 在工藝放大研究中可能出現(xiàn)不同的問題，因此工藝放大研究比較靈活，可能隨時根據(jù)研究結(jié)果調(diào)整研究內(nèi)容。（轉(zhuǎn)移到圓形原因是為了適應壓片機要求）批號 料桶主藥含量結(jié)果樣品數(shù) 上 中 下 平均 RSD RSD※05010011 10 2 3 36試壓片 — 硬度的確定實施方法 ：改變壓片壓為 20KN→25KN→30KN→35KN, 得到不同硬度的片劑，分別測定脆碎度、崩解時限和溶出度。（取樣量：片重 1－ 3倍）33總混 混合均勻度混合均勻度可接受標準FDA指南要求：★ 單個樣品結(jié)果應在平均結(jié)果的 10%范圍內(nèi)★ 所有樣品 RSD ≤%內(nèi)控可接受標準（根據(jù)產(chǎn)品不同可不同）★ 單個樣品結(jié)果應在平均結(jié)果的 10%范圍內(nèi)★ 平均結(jié)果應在理論結(jié)果的 10%范圍內(nèi)★ 所有樣品 RSD ≤%34總混 混合均勻度 測定結(jié)果與可接受標準對比，可得到 3個混合時間點顆?；旌暇鶆蚨榷剂己谩嵤┓椒?：1. 在干顆粒中加入混合過 16目篩網(wǎng)的外加崩解劑和助流劑 , 8min、 12min、 16min取樣測定混合均勻度，以確定適宜的總混時間。30制粒與干燥 關(guān)鍵工藝參數(shù)確定實驗結(jié)果： 2批生產(chǎn)的顆?；旌暇鶆蚨群?，流動性和可壓性可以接受，片劑崩解時限和溶出度可以接受，含量均勻度好。27按工藝步驟列出所用到的主要設備，如下表格式。 第一批主要目的是確定適宜的制劑溶劑用量，第二批主要是確定適宜的攪拌漿轉(zhuǎn)速。工藝放大研究會涉及到多個部門。 其作用是： 有助于項目負責人自己理清產(chǎn)品研究的思路。比如各國對片劑在什么條件下需要研究含量均勻度的規(guī)定就不同。2. 篩選包裝材料，選擇依據(jù)為產(chǎn)品特性和市場需求。缺點：需要通過輔料改善流動性，適用范圍有限。溶劑還使晶型變化　　　的可能性加大。片劑硬度對溶出曲線的影響 確定適宜的片劑硬度，在研發(fā)階段應確定（包括實驗室階段和工藝放大研究階段）API粒度對溶出曲線的影響 制定適宜的 API粒度標準，從源頭控制產(chǎn)品質(zhì)量11處方與工藝發(fā)展處方工藝的評價方法：處方工藝應能控制有關(guān)物質(zhì)的增長 與原研藥具有相似的有關(guān)物質(zhì)增長趨勢或更緩，保證藥物安全性。7資料查閱 API信息? 外形，堆密度，可壓縮性，粒度? 晶型? 鹽型? 溶解性（不同 PH，不同溶劑是）? 吸濕性? 降解特性及降解途徑? 貯存條件8原研藥分析 片重、硬度、脆碎度、崩解時限 尺寸、顏色 溶出曲線（不同介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、甚至表面活性劑的影響） 有關(guān)物質(zhì) 規(guī)格翻倍的片劑片重是否翻倍？ 規(guī)格不成倍的片劑片重是否相等？ 原研藥采用濕法制粒還是直接壓片工藝？9初始處方的形成 充分分析 API性質(zhì)和原研藥后，我們基本可以形成自己的研發(fā)思路。★ 了解原研藥使用的輔料，推測原研藥使用的工藝，為仿制 藥輔料和工藝的選擇提供參考。5固體制劑實驗室研究的主要內(nèi)容★ 資料查閱與分析★ 分析方法的初步研究★ API性質(zhì)的研究 粒度、晶型、吸濕性、溶解性、降解情況等。4固體制劑研發(fā)至上市的幾個階段實驗室處方工藝研究 －通過外觀、硬度、崩解時限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究基本確定　　　　處方和工藝，并進行初步的穩(wěn)定性研究。化學藥品制劑制備工藝放大研究與工藝驗證（固體制劑示例）生產(chǎn)技術(shù)部 陳彥1主要內(nèi)容 Main Content第一部分：實驗室研究 Lab Stage第二部分：工藝放大研究 Scaleup第三部分：工藝驗證 Process Validation第四部分： FDA檢查 FDA lnspection第五部分：清洗監(jiān)測和研發(fā)報告 cleaning monitot＆ Development Report2　　　 第一部分 PART 1 實驗室研究