【正文】 ?√通過工藝驗(yàn)證證明工藝的可行性 LOGO LOGO 靜夜四無鄰，荒居舊業(yè)貧。 注射劑生產(chǎn)過程中加強(qiáng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求 LOGO 工藝參數(shù)的確定及工藝驗(yàn)證 ?結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)備，研究各工藝環(huán)節(jié)參數(shù)控制 注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)；對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，建立相關(guān)質(zhì)控參數(shù)。 LOGO 注射劑滅菌工藝選擇的原則 (2)小容量注射劑 首選終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑 如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必須注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。 LOGO 案例分析 ?左甲狀腺素鈉片制備工藝的選擇 (1)考慮藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì) 對(duì)光敏感：生產(chǎn)中注意避光；水難溶性：粒度控制（ 20um) 治療窗窄：處方及工藝 → 確定工藝參數(shù) → 含量限度嚴(yán)格控制 (2)考慮輔料的性質(zhì) 輔料不影響藥物的溶出 制粒溶劑選擇甲醇 形成“甲酯雜質(zhì)” (3)考慮劑型特點(diǎn) ：規(guī)格小、多（ 20/50/75/88/100ug) 關(guān)注均勻性 工藝 1：藥物＋溶劑 → 噴入混勻輔料 → 流化床造粒機(jī)造粒 物料的均勻型，分別從容器上端、中間和下端部位抽樣 工藝 2：藥物＋輔料 → 混勻 1次 （批量？時(shí)間？） → 混勻 6次 （批量？時(shí)間？） LOGO 制備工藝的選擇 — 特殊考慮 ?選擇無菌保證水平高的滅菌工藝，權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性 注射劑的滅菌工藝是保證制劑的質(zhì)量和用藥安全性的重要工藝步驟；當(dāng)滅菌可能會(huì)造成副作用時(shí)，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。含糖量 30％，防腐劑用量無試驗(yàn)依據(jù) （篩選 ∕ 穩(wěn)定性試驗(yàn)） 【 注意 】 考察沉降體積比、粘度、重分散性等 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗(yàn)（效能）確定 LOGO 2023年會(huì)議紀(jì)要 崩解時(shí)限檢查 處方工藝要求 ?Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets ?FDA認(rèn)為處方工藝應(yīng)首先考慮其劑型的特征 （在唾液中迅速崩解，無需咀嚼或服用時(shí)使用液體） 快速崩解： 30秒？ FDA無意將其作為不同劑型區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)！ 片重小： DRAFT GUIDANCE FDA推薦 ﹤ 500mg 輔料的 水溶性？ 口腔殘留 ? 沙礫感？ LOGO 案例分析 ?伏格列波糖口腔崩解片 【 處方 】 主藥 ，微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水溶性輔料用量占 45％以上 【 問題 】 崩解時(shí)限檢查合格 忽視處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，一個(gè)質(zhì)量良好的分散片可能檢驗(yàn)合格 ﹗ 【 問題分析 】 處方組成考察：主藥水溶性好，規(guī)格小 （ ） 輔料的合理選擇：溶解性，口感，粒度； 處方設(shè)計(jì)：快速崩解，口感；選擇合適的輔料 處方篩選及優(yōu)化： 對(duì)輔料粒度等影響制劑特性關(guān)鍵項(xiàng)目控制； 崩解時(shí)限 是處方篩選的重要項(xiàng)目，方法應(yīng)考慮劑型特點(diǎn)，具有良好的區(qū)分能力 ﹗ ?注意：輔料的質(zhì)量控制和良好的處方設(shè)計(jì)比單一的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)更加重要。 ③顏色對(duì)其質(zhì)量有影響 ，需注意控制：顏色過深可能與所含雜質(zhì)有關(guān)（如不同脂肪酸殘基混入、更高分子量高聚物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等） 口服（ CP) 淡黃色至橙黃色 注射 參考 BP（近乎無色） LOGO 案例分析 ?處方設(shè)計(jì)未考慮藥物性質(zhì) ∕ 輔 料性質(zhì)， 處方設(shè)計(jì)不合理 二巰丁二酸膠囊 【 處 方 】 二巰丁二酸 250mg，滑石粉 【 主要問題 】 藥物水溶解性差，處方設(shè)計(jì)僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計(jì) 2個(gè)處方，篩選沒有進(jìn)行溶出度考察 鹽酸小檗堿 50g，輔料，日落黃 50g∕ 1000g 【 主要問題 】 處方設(shè)計(jì)時(shí)日落黃用量缺乏依據(jù)！ LOGO 案例分析 ?處方篩選優(yōu)化 — 缺乏關(guān)鍵考查項(xiàng)目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 克霉唑陰道片 【 處方篩選 】 設(shè)計(jì) 5個(gè)處方，考察性狀、顆粒流動(dòng)性、硬度、pH值、融變時(shí)限、含量、有關(guān)物質(zhì) 【 主要問題 】 克霉唑?yàn)樗y溶性藥物 重點(diǎn)考察項(xiàng)目 溶出度？ 【 建議 】 陰道制劑（片、栓、泡騰片等）處方研究中注意： 水溶性差的原料藥的粒度控制； 溶出度研究。 特殊制劑，如緩釋制劑等，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化處方。 LOGO 注射劑原輔料的質(zhì)量控制 ?采用 SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊，除以下情況： 使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請(qǐng)臨床：暫不要求提供 《 進(jìn)口藥品注冊證 》 ， 須提供該輔料國外藥用依據(jù)、相應(yīng)質(zhì) 量控制資料如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告， 能提供 SFDA進(jìn)口受理情況更好。 ?詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意： 已上市產(chǎn)品的給藥途徑，該給藥途徑下輔料的安全性？ 有無更好輔料代替？ (眼科抑菌劑硫柳汞對(duì)角膜上皮細(xì)胞損傷較大。 80年代修改處方： 乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽代替，除苯甲醇，降低丙二醇用量（最終取消了丙二醇） 新處方制劑極大提高了局部耐受性；