【正文】 誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過(guò)程組份、標(biāo)簽、說(shuō)明 書等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說(shuō)明書設(shè)臵參數(shù)或使用。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。 具體的臨床試驗(yàn)情況 待評(píng)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正 /偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也可以分別對(duì)同時(shí)適用的多個(gè)樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 16 號(hào)）中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的 200例進(jìn)行試驗(yàn)，異常值樣本數(shù)不少于 80例。 應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)臵應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。 應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各 環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。 試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。 試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開瓶（待機(jī)）穩(wěn)定性等，申請(qǐng)人應(yīng)至少提供 3 個(gè)生產(chǎn)批次的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。應(yīng)參照 GB/T21415— 2021《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。 應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響：可采用回收實(shí)驗(yàn)對(duì)不同濃度的溶血、黃疸對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。 建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。 相對(duì)偏差 使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品或國(guó)際參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行測(cè)試，重復(fù)測(cè)定 3次，計(jì)算平均值與標(biāo)示值的相對(duì)偏差。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。 （三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供） 生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝過(guò)程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。病理性降低：原發(fā)性見于無(wú)β 脂蛋白血癥和低β 脂蛋白血癥。甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量，同時(shí)肝臟、脂肪等組織還可以進(jìn)行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。過(guò)氧化氫與過(guò)氧化物酶、 4氨 基比林進(jìn)行顯色反應(yīng)，生成有色苯醌亞胺，在 500nm（ 480nm— 550nm）處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。 本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。 （七）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫是否符合 YY/T0316— 2021《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。 （三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定； 是否滿足本指導(dǎo)原則中分析性能評(píng)估的要求。 17.【說(shuō)明書核準(zhǔn)日期及修改日期】注明該產(chǎn)品說(shuō)明書的核準(zhǔn)日期。 14.【參考文獻(xiàn)】注明引用的參考文獻(xiàn)，并在說(shuō)明書相應(yīng)內(nèi)容處標(biāo)注參考文獻(xiàn)編號(hào)。 （ 3）對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進(jìn)行處理。 （ 4）抗凝劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響（如適用）。系列監(jiān)測(cè)中如果改變?cè)噭╊愋?，則應(yīng)進(jìn)行額外的連續(xù)性檢測(cè)并與原有試劑結(jié)果進(jìn)行平行比較以重新確定基線值。 9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋： （ 1）本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不得作為患者病情評(píng)價(jià)的唯一指標(biāo)，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀 /體征、病 史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。對(duì)適用于具有校準(zhǔn)曲線保存功能檢測(cè)儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明校準(zhǔn)周期。 （ 2）試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項(xiàng)。 （ 3）樣本處理、運(yùn)送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）等。如適用儀器為酶標(biāo)儀則只需寫明對(duì)儀器配置的要求，其他儀器則需寫明廠家及型號(hào)（對(duì)于同一個(gè)注冊(cè)單元的適用儀器可不寫明具體型號(hào)，用系列表示） 。 （ 5）試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和 /或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，應(yīng)注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，質(zhì)控品的靶值范圍。 （ 2）對(duì)于多組分試劑應(yīng)明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。若用于特殊受試人群的檢測(cè)，應(yīng)明確說(shuō)明。產(chǎn)品說(shuō)明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。 作為定量檢測(cè)試劑，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確度、精 密度、特異性等。本項(xiàng)內(nèi)容由產(chǎn)品上市后 補(bǔ)充，產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)提供監(jiān)測(cè)信息表格的設(shè)計(jì)內(nèi)容。 ：對(duì)比采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施前后的風(fēng)險(xiǎn)情況，對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 ：明確風(fēng)險(xiǎn)管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖，明確風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審要求等。 結(jié)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。盡可能使不少于 30%樣本的測(cè)定值處于參考區(qū)間以外，但在線性范圍內(nèi)。 對(duì)于非同源性的樣本類型，每種樣本類型臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為 200 例。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法及樣本隨機(jī)分配以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。 ，研究人員應(yīng)從臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。對(duì)比試劑盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍、參考區(qū)間及精密度等性能接近的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑。 C肽在樣本中不穩(wěn)定，需對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究，主要包括樣本在室溫、冷藏或冷凍保存條件下 C肽含量的穩(wěn)定性驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證 ，從而確定不同類型樣本的保存條件及使用期限。 （六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和 適用樣本的穩(wěn)定性研究。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的 CLSI— EP 文件或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)病人標(biāo)本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。 （ Hook）效應(yīng)（如有）：說(shuō)明不會(huì)產(chǎn)生 Hook 效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。如無(wú)法獲得單純高濃度的人胰島素原或人胰島素樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。 一般包括批內(nèi)、批間精密度的評(píng)價(jià)。對(duì)于未配備校準(zhǔn)品的試劑盒，取 C肽國(guó)家（或國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)品（或其他高濃度樣本），按照試劑盒說(shuō)明書聲稱的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话銘?yīng)不少于 5 個(gè)）濃度點(diǎn)，建立相應(yīng)的劑量 — 反應(yīng)曲線，計(jì)算線性相關(guān)系數(shù) r。 測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需要提供每個(gè)包裝規(guī)格在不同型號(hào)儀器上的評(píng)估資料； 如不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說(shuō)明。如同一病人的不同抗凝劑抗凝的低值血漿樣本難以獲得，可采用高值血清樣本分別添加到健康人的不同抗凝劑抗凝的血漿樣本中進(jìn)行驗(yàn)證。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（校準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。 ：申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時(shí)間、溫度等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。 （三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）生產(chǎn)工藝主要包括：各組分制備工藝的研究，包括試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù)等。同時(shí)確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 如為申請(qǐng)人外購(gòu)，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來(lái)源，外購(gòu)方名稱，提交外購(gòu)方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)證書，詳述申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請(qǐng)人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。 綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同方面進(jìn)行介紹。 C肽水平測(cè)定可應(yīng)用于糖尿病分型及了解糖尿病患者胰島β細(xì)胞的功能。胰島素原是一條很長(zhǎng)的蛋白質(zhì)鏈，胰島素原在酶的作用下被分解為三段，前后兩段又重新聯(lián)接，成為有 A 鏈和 B 鏈組成的胰島素，中間一 段獨(dú)立出來(lái)，稱為 C肽。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。C 肽測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 [全文 5 篇 ] 第一篇： C 肽測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 5C肽測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì) C肽測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔 2021〕 242號(hào)）， C肽測(cè)定試劑的管理類別為二類，分類代碼為 6840。正常情況下，人胰島細(xì)胞主要分泌產(chǎn)生并釋放到血液中的是胰島素，在產(chǎn)生胰島素的一系列的過(guò)程中，胰島細(xì)胞首先合成胰島素原。因此測(cè)定血液中 C肽水平可作為胰島β細(xì)胞分泌功能的重要指標(biāo)，特別對(duì)用外源性胰島素治療的糖尿病人更需要測(cè)定其 C肽，因胰島素制劑中不含 C肽，不影響患者血液中 C肽的水平。另外，對(duì)于應(yīng)用外源性胰島素的測(cè)定，由于 C肽與胰島素抗體無(wú)交叉反應(yīng)，不受胰島素抗體干擾，外源性胰島素又不含 C肽，故 C肽測(cè)定顯得更為重要，對(duì)了解胰島β細(xì)胞功能情況、指導(dǎo)治療有積極作用。如抗體為申請(qǐng)人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，申請(qǐng)人對(duì)該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價(jià)等），且其生產(chǎn)工藝必須相對(duì)穩(wěn)定，并對(duì)其工藝有相關(guān)的驗(yàn)證。明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并提供校準(zhǔn)品的溯源性文件，校準(zhǔn)品應(yīng)溯源至現(xiàn)行的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品。 。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過(guò)試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。方法為對(duì)比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本， 應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本進(jìn)行檢測(cè)以驗(yàn)證申報(bào)試劑對(duì)于血清和血漿樣本檢測(cè)結(jié)果的一致性。 對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料（主要性能）。 （或校準(zhǔn)品稀釋液）進(jìn)行至少 20 次重復(fù)檢測(cè)，計(jì)算所得信號(hào)值均值和標(biāo)準(zhǔn)差（ SD），將（ +2SD）帶入劑量 — 反應(yīng)曲線，計(jì)算出的濃度值即為空白限。 劑量 — 反應(yīng)曲線的線性可使用試劑盒校準(zhǔn)品進(jìn)行驗(yàn)證，用雙對(duì)數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計(jì)算劑量 — 反應(yīng)曲線的線性相關(guān)系數(shù) r。 3 個(gè)濃度水平的質(zhì)控品或樣本進(jìn)行測(cè)定，濃度包括參考區(qū)間附近的濃度值、中濃度值、高濃度值。 （ 1）交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他蛋白質(zhì)激素等的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少驗(yàn)證與人胰島素原和人胰島素樣本的交叉反應(yīng)情況。建議將研究結(jié)果在說(shuō)明書中進(jìn)行說(shuō)明。