【正文】 誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組份、標(biāo)簽、說明 書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)臵參數(shù)或使用。應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。 具體的臨床試驗情況 待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。 臨床試驗總體設(shè)計及方案描述 臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正 /偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。也可以分別對同時適用的多個樣本類型按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 16 號）中試驗樣本量一般要求規(guī)定的 200例進行試驗，異常值樣本數(shù)不少于 80例。 應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。各臨床試驗機構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。各臨床試驗機構(gòu)的方案設(shè)臵應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。 應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可的臨床試驗機構(gòu)，臨床試驗機構(gòu)實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各 環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。 試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。 試劑的穩(wěn)定性包括實時穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性、開瓶（待機）穩(wěn)定性等，申請人應(yīng)至少提供 3 個生產(chǎn)批次的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。應(yīng)參照 GB/T21415— 2021《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。 應(yīng)明確已知干擾因素對測定結(jié)果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸對檢測結(jié)果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。 建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。 相對偏差 使用國家標(biāo)準(zhǔn)品或國際參考物質(zhì)作為樣本進行測試，重復(fù)測定 3次，計算平均值與標(biāo)示值的相對偏差。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。 （三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供） 生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并說明主要生產(chǎn)工藝過程的研究資料、每一步生產(chǎn)工藝的確認資料及試驗數(shù)據(jù)。病理性降低：原發(fā)性見于無β 脂蛋白血癥和低β 脂蛋白血癥。甘油三酯是人體內(nèi)含量最多的脂類，大部分組織均可以利用甘油三酯分解產(chǎn)物供給能量，同時肝臟、脂肪等組織還可以進行甘油三酯的合成，在脂肪組織中貯存。過氧化氫與過氧化物酶、 4氨 基比林進行顯色反應(yīng)，生成有色苯醌亞胺，在 500nm（ 480nm— 550nm）處吸光度值與甘油三酯含量成正比。本指導(dǎo)原則適用于進行產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。 本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。 （七）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合 YY/T0316— 2021《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。 （三）分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定； 是否滿足本指導(dǎo)原則中分析性能評估的要求。 17.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。 14.【參考文獻】注明引用的參考文獻，并在說明書相應(yīng)內(nèi)容處標(biāo)注參考文獻編號。 （ 3）對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進行處理。 （ 4）抗凝劑對檢測結(jié)果的影響（如適用）。系列監(jiān)測中如果改變試劑類型，則應(yīng)進行額外的連續(xù)性檢測并與原有試劑結(jié)果進行平行比較以重新確定基線值。 9.【檢驗結(jié)果的解釋】對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋： （ 1）本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不得作為患者病情評價的唯一指標(biāo)，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀 /體征、病 史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。對適用于具有校準(zhǔn)曲線保存功能檢測儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明校準(zhǔn)周期。 （ 2）試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項。 （ 3）樣本處理、運送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長期）等。如適用儀器為酶標(biāo)儀則只需寫明對儀器配置的要求，其他儀器則需寫明廠家及型號（對于同一個注冊單元的適用儀器可不寫明具體型號，用系列表示） 。 （ 5）試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和 /或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，應(yīng)注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，質(zhì)控品的靶值范圍。 （ 2）對于多組分試劑應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。若用于特殊受試人群的檢測，應(yīng)明確說明。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標(biāo)注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。 作為定量檢測試劑，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、空白限、線性、準(zhǔn)確度、精 密度、特異性等。本項內(nèi)容由產(chǎn)品上市后 補充，產(chǎn)品注冊時提供監(jiān)測信息表格的設(shè)計內(nèi)容。 ：對比采取風(fēng)險控制措施前后的風(fēng)險情況，對剩余風(fēng)險的可接受性進行評價。 ：明確風(fēng)險管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險管理流程圖，明確風(fēng)險管理活動的評審要求等。 結(jié)報告應(yīng)對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。盡可能使不少于 30%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在線性范圍內(nèi)。 對于非同源性的樣本類型，每種樣本類型臨床試驗的總樣本數(shù)至少為 200 例。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法及樣本隨機分配以保證試驗結(jié)果的客觀性。 ，研究人員應(yīng)從臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。對比試劑盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍、參考區(qū)間及精密度等性能接近的同類產(chǎn)品作為對比試劑。 C肽在樣本中不穩(wěn)定，需對樣本穩(wěn)定性進行研究，主要包括樣本在室溫、冷藏或冷凍保存條件下 C肽含量的穩(wěn)定性驗證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證 ，從而確定不同類型樣本的保存條件及使用期限。 （六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和 適用樣本的穩(wěn)定性研究。具體實驗方法可以參考相關(guān)的 CLSI— EP 文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。 （ Hook）效應(yīng)（如有）：說明不會產(chǎn)生 Hook 效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。如無法獲得單純高濃度的人胰島素原或人胰島素樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進行驗證。 一般包括批內(nèi)、批間精密度的評價。對于未配備校準(zhǔn)品的試劑盒，取 C肽國家（或國際）標(biāo)準(zhǔn)品（或其他高濃度樣本），按照試劑盒說明書聲稱的線性范圍，配制適當(dāng)?shù)模ㄒ话銘?yīng)不少于 5 個）濃度點，建立相應(yīng)的劑量 — 反應(yīng)曲線，計算線性相關(guān)系數(shù) r。 測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需要提供每個包裝規(guī)格在不同型號儀器上的評估資料； 如不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說明。如同一病人的不同抗凝劑抗凝的低值血漿樣本難以獲得，可采用高值血清樣本分別添加到健康人的不同抗凝劑抗凝的血漿樣本中進行驗證。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（校準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。 ：申請人應(yīng)考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時間、溫度等指標(biāo)對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標(biāo)的最佳組合。 （三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）生產(chǎn)工藝主要包括：各組分制備工藝的研究，包括試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù)等。同時確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 如為申請人外購，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。 綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、申報注冊產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同方面進行介紹。 C肽水平測定可應(yīng)用于糖尿病分型及了解糖尿病患者胰島β細胞的功能。胰島素原是一條很長的蛋白質(zhì)鏈，胰島素原在酶的作用下被分解為三段，前后兩段又重新聯(lián)接，成為有 A 鏈和 B 鏈組成的胰島素，中間一 段獨立出來，稱為 C肽。本指導(dǎo)原則適用于進行首次注冊申報和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。C 肽測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 [全文 5 篇 ] 第一篇： C 肽測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 5C肽測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對 C肽測定試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔 2021〕 242號）， C肽測定試劑的管理類別為二類，分類代碼為 6840。正常情況下，人胰島細胞主要分泌產(chǎn)生并釋放到血液中的是胰島素，在產(chǎn)生胰島素的一系列的過程中，胰島細胞首先合成胰島素原。因此測定血液中 C肽水平可作為胰島β細胞分泌功能的重要指標(biāo)，特別對用外源性胰島素治療的糖尿病人更需要測定其 C肽，因胰島素制劑中不含 C肽，不影響患者血液中 C肽的水平。另外，對于應(yīng)用外源性胰島素的測定，由于 C肽與胰島素抗體無交叉反應(yīng)，不受胰島素抗體干擾，外源性胰島素又不含 C肽，故 C肽測定顯得更為重要，對了解胰島β細胞功能情況、指導(dǎo)治療有積極作用。如抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，申請人對該抗體技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），且其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并對其工藝有相關(guān)的驗證。明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并提供校準(zhǔn)品的溯源性文件，校準(zhǔn)品應(yīng)溯源至現(xiàn)行的國家標(biāo)準(zhǔn)品或國際標(biāo)準(zhǔn)品。 。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本， 應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本進行檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。 對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料（主要性能）。 （或校準(zhǔn)品稀釋液）進行至少 20 次重復(fù)檢測，計算所得信號值均值和標(biāo)準(zhǔn)差（ SD），將（ +2SD）帶入劑量 — 反應(yīng)曲線，計算出的濃度值即為空白限。 劑量 — 反應(yīng)曲線的線性可使用試劑盒校準(zhǔn)品進行驗證，用雙對數(shù)或其他適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計算劑量 — 反應(yīng)曲線的線性相關(guān)系數(shù) r。 3 個濃度水平的質(zhì)控品或樣本進行測定，濃度包括參考區(qū)間附近的濃度值、中濃度值、高濃度值。 （ 1）交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他蛋白質(zhì)激素等的驗證情況，應(yīng)至少驗證與人胰島素原和人胰島素樣本的交叉反應(yīng)情況。建議將研究結(jié)果在說明書中進行說明。