藥質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂之漫談(文件)
【正文】 325nm/234nm 島 津 UV250 島 津 UV260 島 津 UV160A 島 津 UV150 惠普 HP8453 平均 值 RSD(%) 鑒 別216。 紫外光譜法 化學(xué)鑒別o 取本品約 10 mg，加甲醇 1 mL，滴加三氯化鐵試液二滴，搖勻后，呈綠色溶液。 酸度216。檢測器： FID 250?C 硫酸胍丁胺在合成和提取過程中曾用甲醇、乙醇，因此我們對樣品中甲醇、乙醇兩種溶劑的殘留量采用氣相色譜法進(jìn)行檢查。Inanic ImpuritiesNormally detected and quantified using pharmacopoeial or other appropriate procedures216。 Drug Substance Related (Process Impurity, degradation Product)216。 Reporting and control of Impurities in Drug Product216。 Extractable Level in Component (?g/g) Assignment Category 100 ?g/g Structure Confirmed 20 – 100 ?g/g Confident 20 ?g/g Tentative Structure confirmed: Identification categories A, B (or C), and D (or E) are positive.Confident: sufficient data to preclude all but the most closely related structures. Tentative: data is consistent with a class of molecule only有關(guān)物質(zhì)o 對原料藥進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，主要應(yīng)考慮反應(yīng)過程中涉及的 中間體、付產(chǎn)物、降解物等。 胍丁胺的紫外吸收在 200nm以下，無法采用常規(guī)的高效液相色譜 紫外檢測的方法對該藥進(jìn)行有效地質(zhì)量控制216。4. 衍生化的步驟較為煩瑣。離子對試劑濃度較低時(shí)，色譜峰前伸；濃度過高，色譜峰拖尾。216。 甲醇比例和三乙胺濃度 通過改變有機(jī)相甲醇的比例調(diào)節(jié)tR， 同時(shí)通過改變?nèi)野返谋壤粩喔纳品逍巍?16。薄層色譜法薄層色譜分離圖MERCK 硅膠板 青島海洋硅膠板兩種薄層板靈敏度比較靈敏度 Merck硅膠板 青 島 海洋硅膠板 HPLC檢 出限(?g)檢 出限量（ % ）檢 出限(?g)檢 出限量（ % ）檢 出限(?g)檢 出限量（ % ）胍丁胺 — — —丁二胺 % % %甲基異硫 脲 % % ?%丁二胍 % % % 四批樣品的純度檢查圖薄層板的左側(cè)為 % 的限量圖樣品純度檢查影響因素樣品檢查圖有關(guān)物質(zhì)o 發(fā)現(xiàn)本品溶液在光線照射下，會呈現(xiàn)三個(gè)色譜峰，為研究確證其是否為光互變異構(gòu)體，試驗(yàn)采用 HPLC、 LCMS、 UV等技術(shù)手段進(jìn)行研究。 加速試驗(yàn)216。 氧化條件下的破壞試驗(yàn) 結(jié)論：硫酸胍丁胺在氧化條件不穩(wěn)定，有新物質(zhì)生成。長期試驗(yàn)、加速試驗(yàn) 考察了硫酸胍丁胺長期（ 25?C、 RH60% ） 放置 9個(gè)月，加速條件（ 40?C、 RH75% ） 放置 6個(gè)月的穩(wěn)定性，試驗(yàn)結(jié)果表明硫酸胍丁胺在上述期限內(nèi)穩(wěn)定，未檢出降解產(chǎn)物及其它雜質(zhì)。 各種方法結(jié)合使用，使質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)更為準(zhǔn)確可靠216。 在堿性條件下硫酸胍丁胺的紫外吸收峰明顯紅移提示其發(fā)生了化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，這一點(diǎn)在破壞試驗(yàn)及質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定實(shí)驗(yàn)得到進(jìn)一步印證。 充分理解，充分掌握216。 Work smarter, not harder!216。 DSC曲線、 HPLC、 TLC均從不同角度提示藥品的純度；216。 根據(jù)藥品的化學(xué)結(jié)構(gòu)、合成純化工藝、儲存條件、穩(wěn)定性、劑型等具體情況，研究建立最適宜的雜質(zhì)檢查和含量測定方法，有針對性地?cái)M定檢測項(xiàng)目。 HPLC–MS–(MS)技術(shù)對主要雜質(zhì)、光互變異構(gòu)體、中藥復(fù)方的有效成分等進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證； 手性 HPLC、HPCE技術(shù)檢查藥物的光學(xué)純度，對藥品中低效或無效的異構(gòu)體進(jìn)行質(zhì)量控制。 酸、中、堿條件下破壞試驗(yàn) 結(jié)論：硫酸胍丁胺在堿性條件不穩(wěn)定，有新物質(zhì)生成。 破壞試驗(yàn)216。薄層色譜法216。 展開劑的選擇 對展開劑的種類和配比進(jìn)行優(yōu)化選擇，通過實(shí)驗(yàn)確定最終的展開劑條件為：甲醇 :正己烷 :冰醋酸 :氨水 =10 : : : 。在較高的 pH條件下， tR較小，色譜峰擁擠，分離效果差，考慮到色譜柱自身的酸度適用范圍，我們選擇 pH為 。色譜條件的選擇216。色譜條件的選擇 對離子對試劑濃度、溫度、 pH、 甲醇比例、三乙胺濃度、等因素進(jìn)行逐步優(yōu)化，研究表明：216。2. 胍丁胺及其共存物中僅胍丁胺、丁二胺可以與 OPA衍生試劑發(fā)生衍生化反應(yīng)，丁二胍和甲基異硫脲均未能檢出，這是由于其結(jié)構(gòu)中沒有可以發(fā)生衍生化反應(yīng)的基團(tuán)。 胍丁胺是我所合成的 ?類新藥，具有
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