藥研發(fā)非臨床毒理學評價(文件)
【正文】 ? 安全范圍、毒性嚴重程度及可恢復性 ? 毒性作用靶器官 – 毒性可能涉及部位 – 大體解剖和組織病理學檢查結(jié)果 長期毒性試驗 ? 第一階段 ? （ 1）兩種品系、 35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑； ? （ 2）器官毒性試驗、死亡情況、體重變化、血液學、臨床生化學、組織學檢查； ? （ 3）致突變活性第二階段篩選； ? （ 4）生殖毒性試驗； ? （ 5）受試動物的藥代動力學研究； ? （ 6）行為試驗； ? （ 7）協(xié)同、增效、拮抗作用。R)、毒性靶器官 (O)、安全范圍 (S)、臨床需重點檢測指標 (?)及臨床監(jiān)護或解救措施 (A) 特殊毒性試驗 ? 研究是否會引起畸胎、腫瘤，對遺傳物質(zhì)是否有損傷等；特殊毒性試驗存在著種屬差異性 ? 致突變試驗 (遺傳毒性試驗 ) ? 生殖毒性試驗 ? 致癌試驗 特殊毒性試驗 ? 致突變試驗 ? 微生物回復試驗 (Ames試驗） – 哺乳動物 培養(yǎng)細胞基因突變試驗 – 果蠅 伴性隱性致死試驗 ? 染色體畸變試驗 – 嚙齒動物 顯性致死試驗 – 精原細胞 染色體畸變試驗 ? 動物微核試驗 – 程序 外 DNA合成 (UDS)試驗 – SOS顯色試驗 特殊毒性試驗 ? 生殖毒性試驗 – 一般生殖毒性試驗 – 致畸敏感期毒性試驗 – 圍產(chǎn)期毒性試驗 ? 致癌試驗 – 短期致癌試驗 ? 哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉(zhuǎn)化試驗 ? 小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗 – 長期致癌試驗 特殊毒性試驗 ? 其他試驗 ? 皮膚給藥毒性試驗 –皮膚給藥的急性毒性試驗 –皮膚給藥的長期毒性試驗 –皮膚刺激試驗 –皮膚過敏試驗 –皮膚光敏性試驗 特殊毒性試驗 ? 腔道用藥毒性試驗 – 眼刺激試驗 – 滴鼻劑和吸入劑急性毒性試驗 – 滴鼻劑和吸入劑刺激試驗 – 直腸、陰道用藥急性毒性試驗 – 直腸、陰道用藥刺激試驗 ? 藥物依賴性試驗 – 身體依賴性試驗 ? 自然戒斷試驗 ? 替代試驗 ? 催促試驗 ? 誘導試驗 ? 精神依賴性試驗 特殊毒性試驗 ? 過敏性試驗 – 皮膚過敏試驗 ? 豚鼠： GPMT(Guinea Pig Maximization Test,用佐劑 ) – BT(Buehler Test) ? 小鼠： MEST（ Mouse ear swelling test） – LLNA（ Local lymph node assay） – 注射給藥過敏試驗 ? 全身主動過敏試驗 (active systemic anaphylaxis ASA,豚鼠 ) – 被動皮膚過敏試驗 (passive cutaneous anaphylaxis PCA,大鼠 ) 特殊毒性試驗 ? 溶血性試驗 – 制備 2%紅細胞懸液 (兔 /羊 /犬 /人 ) – 加入不同量臨床濃度受試物，溫育 ≥ 1h – 觀察有無溶血或凝集反應 – 區(qū)分鑒別真凝聚或假凝聚 – 受試物管 3h內(nèi)無溶血和凝聚，為合格 ? 依賴性試驗 – 身體依賴性試驗 ? 自然戒斷試驗 ? 替代試驗 ? 催促試驗 ? 誘導試驗 – 精神依賴性試驗 ? 自身給藥試驗 ? 條件性位置偏
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