藥研發(fā)非臨床毒理學(xué)評價(jià)(文件)
【正文】 ? 安全范圍、毒性嚴(yán)重程度及可恢復(fù)性 ? 毒性作用靶器官 – 毒性可能涉及部位 – 大體解剖和組織病理學(xué)檢查結(jié)果 長期毒性試驗(yàn) ? 第一階段 ? （ 1）兩種品系、 35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑； ? （ 2）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查； ? （ 3）致突變活性第二階段篩選； ? （ 4）生殖毒性試驗(yàn)； ? （ 5）受試動物的藥代動力學(xué)研究； ? （ 6）行為試驗(yàn)； ? （ 7）協(xié)同、增效、拮抗作用。R)、毒性靶器官 (O)、安全范圍 (S)、臨床需重點(diǎn)檢測指標(biāo) (?)及臨床監(jiān)護(hù)或解救措施 (A) 特殊毒性試驗(yàn) ? 研究是否會引起畸胎、腫瘤，對遺傳物質(zhì)是否有損傷等；特殊毒性試驗(yàn)存在著種屬差異性 ? 致突變試驗(yàn) (遺傳毒性試驗(yàn) ) ? 生殖毒性試驗(yàn) ? 致癌試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 致突變試驗(yàn) ? 微生物回復(fù)試驗(yàn) (Ames試驗(yàn)） – 哺乳動物 培養(yǎng)細(xì)胞基因突變試驗(yàn) – 果蠅 伴性隱性致死試驗(yàn) ? 染色體畸變試驗(yàn) – 嚙齒動物 顯性致死試驗(yàn) – 精原細(xì)胞 染色體畸變試驗(yàn) ? 動物微核試驗(yàn) – 程序 外 DNA合成 (UDS)試驗(yàn) – SOS顯色試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 生殖毒性試驗(yàn) – 一般生殖毒性試驗(yàn) – 致畸敏感期毒性試驗(yàn) – 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn) ? 致癌試驗(yàn) – 短期致癌試驗(yàn) ? 哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn) ? 小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn) – 長期致癌試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 其他試驗(yàn) ? 皮膚給藥毒性試驗(yàn) –皮膚給藥的急性毒性試驗(yàn) –皮膚給藥的長期毒性試驗(yàn) –皮膚刺激試驗(yàn) –皮膚過敏試驗(yàn) –皮膚光敏性試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 腔道用藥毒性試驗(yàn) – 眼刺激試驗(yàn) – 滴鼻劑和吸入劑急性毒性試驗(yàn) – 滴鼻劑和吸入劑刺激試驗(yàn) – 直腸、陰道用藥急性毒性試驗(yàn) – 直腸、陰道用藥刺激試驗(yàn) ? 藥物依賴性試驗(yàn) – 身體依賴性試驗(yàn) ? 自然戒斷試驗(yàn) ? 替代試驗(yàn) ? 催促試驗(yàn) ? 誘導(dǎo)試驗(yàn) ? 精神依賴性試驗(yàn) 特殊毒性試驗(yàn) ? 過敏性試驗(yàn) – 皮膚過敏試驗(yàn) ? 豚鼠： GPMT(Guinea Pig Maximization Test,用佐劑 ) – BT(Buehler Test) ? 小鼠： MEST（ Mouse ear swelling test） – LLNA（ Local lymph node assay） – 注射給藥過敏試驗(yàn) ? 全身主動過敏試驗(yàn) (active systemic anaphylaxis ASA,豚鼠 ) – 被動皮膚過敏試驗(yàn) (passive cutaneous anaphylaxis PCA,大鼠 ) 特殊毒性試驗(yàn) ? 溶血性試驗(yàn) – 制備 2%紅細(xì)胞懸液 (兔 /羊 /犬 /人 ) – 加入不同量臨床濃度受試物，溫育 ≥ 1h – 觀察有無溶血或凝集反應(yīng) – 區(qū)分鑒別真凝聚或假凝聚 – 受試物管 3h內(nèi)無溶血和凝聚，為合格 ? 依賴性試驗(yàn) – 身體依賴性試驗(yàn) ? 自然戒斷試驗(yàn) ? 替代試驗(yàn) ? 催促試驗(yàn) ? 誘導(dǎo)試驗(yàn) – 精神依賴性試驗(yàn) ? 自身給藥試驗(yàn) ? 條件性位置偏
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