藥質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂之漫談(已改無(wú)錯(cuò)字)
2023-06-26 18:22:57 本頁(yè)面
【正文】 uct)216。 Excipient Related Impurities216。 Residual Solvents216。 Impurities derived from packaging/content closure ponentsICH Guidance on Impurities in Drug Product ICH Q3B(R) 216。 Reporting and control of Impurities in Drug Product216。 Reporting Threshold: Maximum Daily Dose Threshold ≤ 1g % 1g %216。 Identification Threshold Maximum Daily Dose Threshold 1 mg 1% or 5ug TDI 110 mg % or 20 ug TDI 10mg 2g % or 2 mg TDI 2g %216。 Qualification Threshold Maximum Daily Dose Threshold 10 mg – 1 g %IPACRS Proposed Extractables Reporting Thresholds216。 Extractable Level in Component (?g/g) Assignment Category 100 ?g/g Structure Confirmed 20 – 100 ?g/g Confident 20 ?g/g Tentative Structure confirmed: Identification categories A, B (or C), and D (or E) are positive.Confident: sufficient data to preclude all but the most closely related structures. Tentative: data is consistent with a class of molecule only有關(guān)物質(zhì)o 對(duì)原料藥進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，主要應(yīng)考慮反應(yīng)過程中涉及的 中間體、付產(chǎn)物、降解物等。o 采用 HPLC和 TLC進(jìn)行本品原料藥中有關(guān)物質(zhì)的檢查。 胍丁胺是我所合成的 ?類新藥，具有增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用、抑制阿片類藥物所致耐受和身體依賴等藥效。為了對(duì)該藥物進(jìn)行有效地質(zhì)量控制，研究建立符合新藥報(bào)批要求的雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法存在以下技術(shù)難題：216。 胍丁胺的紫外吸收在 200nm以下，無(wú)法采用常規(guī)的高效液相色譜 紫外檢測(cè)的方法對(duì)該藥進(jìn)行有效地質(zhì)量控制216。 胍丁胺及其共存雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，研究建立 兩種 不同的雜質(zhì)分離及檢查方法具有相當(dāng)?shù)碾y度胍丁胺及其共存雜質(zhì)胍丁胺丁二胍丁二胺甲基異硫脲OPA柱前衍生化高效液相色譜法 紫外檢測(cè) 衍生化的反應(yīng)原理OPA柱前衍生色譜分離圖1. 丁二胺衍生物； 2. 硫酸胍丁胺衍生物 衍生物的穩(wěn)定性考察OPA衍生化方法的不足之處1. 通過研究表明衍生物的穩(wěn)定性不好，這一特點(diǎn)要求操作必須盡量平行以獲得好的重現(xiàn)性。2. 胍丁胺及其共存物中僅胍丁胺、丁二胺可以與 OPA衍生試劑發(fā)生衍生化反應(yīng)，丁二胍和甲基異硫脲均未能檢出，這是由于其結(jié)構(gòu)中沒有可以發(fā)生衍生化反應(yīng)的基團(tuán)。3. 該方法對(duì)原料丁二胺的相對(duì)檢出限為 1% ，尚不能滿足一類新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。4. 衍生化的步驟較為煩瑣。離子對(duì)高效液 相色譜法 –示差折光檢測(cè) 硫酸胍丁胺及其共存物（丁二胍、丁二胺、甲基異硫脲）在酸性條件下均顯示正電荷，若在流動(dòng)相中添加離子對(duì)試劑樟腦磺酸鈉，與上述化合物通過靜電作用生成離子對(duì)，采用通用型檢測(cè)器 —— 示差折光檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)，可以對(duì)胍丁胺及其共存物均產(chǎn)生響應(yīng)，從而克服衍生化方法存在的缺陷。色譜條件的選擇 對(duì)離子對(duì)試劑濃度、溫度、 pH、 甲醇比例、三乙胺濃度、等因素進(jìn)行逐步優(yōu)化，研究表明：216。 離子對(duì)試劑的濃度 研究表明不含離子對(duì)試劑的流動(dòng)相對(duì)硫酸胍丁胺及其共存雜質(zhì)的保留很弱，出峰很早，無(wú)法實(shí)現(xiàn)四種物質(zhì)良好的色譜分離。離子對(duì)試劑濃度較低時(shí)，色譜峰前伸；濃度過高，色譜峰拖尾。另外，離子對(duì)試劑的適宜濃度與硫酸胍丁胺的上樣量有關(guān)，為保持色譜峰的對(duì)稱性，增大硫酸胍丁胺的上樣量，應(yīng)適當(dāng)提高離子對(duì)試劑的濃度。色譜條件的選擇216。 溫度 柱溫和示差檢測(cè)器溫度升高，柱壓降低， tR 減小，色譜峰面積略有增大，其對(duì)稱性明顯提高。216。 pH 根據(jù)離子對(duì)生
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