藥質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂之漫談-wenkub.com
2025-05-23 18:22 本頁面
【正文】 Do it cheap, do it twice!216。 藥物的溶解性質(zhì)與油水分配系數(shù)的實驗結(jié)果相關(guān)； 216。216。堿性條件下的破壞試驗一級質(zhì)譜鑒定m/z 89： 丁二胺 [M+H]+ m/z 111： [M+Na]+ m/z 132： 4氨基丁基脲 [M+H]+ m/z 154： [M+Na]+ 氧化條件下破壞試驗一級和二級質(zhì)譜鑒定m/z 163： (4硝基 )–丁基 –氨基甲酸 [M+H]+ m/z 116： [MHNO2]+ (M1)m/z 98： [M1H2O]+ ； m/z 74： [M1C3H6]+； m/z 60： [M1C4H8]+ 影響因素試驗 在強(qiáng)光照射（ 4500 ~ 5000lx）、 高溫（ 60?C）、 高濕（ 25?C、 % ）、 空氣露置等條件下進(jìn)行，于 0、 10天進(jìn)行穩(wěn)定性考察，采用 HPLC、 TLC方法考察樣品的穩(wěn)定性，結(jié)果均表明硫酸胍丁胺在強(qiáng)光照射、高溫、高濕條件中十分穩(wěn)定，未觀察到降解產(chǎn)物。216。 影響因素試驗216。 顯色方法的選擇 實驗對比研究了 1萘酚 +NaOH+NaCl+雙乙酰、 碘蒸汽熏、碘化鉍鉀等三種顯色方法，研究表明碘熏顯色具有更高的靈敏度，干燥的環(huán)境以及烘過的薄層板對顯色有利。在此條件下，硫酸胍丁胺及其共存雜質(zhì)獲得良好分離，且具有較高的顯色靈敏度。216。 溫度 柱溫和示差檢測器溫度升高，柱壓降低， tR 減小，色譜峰面積略有增大，其對稱性明顯提高。 離子對試劑的濃度 研究表明不含離子對試劑的流動相對硫酸胍丁胺及其共存雜質(zhì)的保留很弱，出峰很早，無法實現(xiàn)四種物質(zhì)良好的色譜分離。3. 該方法對原料丁二胺的相對檢出限為 1% ，尚不能滿足一類新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。為了對該藥物進(jìn)行有效地質(zhì)量控制，研究建立符合新藥報批要求的雜質(zhì)檢查和含量測定方法存在以下技術(shù)難題：216。 Qualification Threshold Maximum Daily Dose Threshold 10 mg – 1 g %IPACRS Proposed Extractables Reporting Thresholds216。 Impurities derived from packaging/content closure ponentsICH Guidance on Impurities in Drug Product ICH Q3B(R) 216。 Classification of Impurities in the Drug Product216。 Organic ImpuritiesMaximumDaily DoseReporting ThresholdIdentification ThresholdQualification threshold≤2g /day % % or 1mg /day % or 1mg /day≥2g/day % % %216。 有機(jī)雜質(zhì)檢查 a. 有機(jī)溶劑殘留量 b. 有關(guān)物質(zhì) 高效液相色譜法 薄層色譜法ICH Guidance on Impurities in Drug SubstanceImpurities in Drug Substance (ICH) Q3A (R)Classification of impuritiesOrganic Impurities (Process and drug related)Starting materialByproductsIntermediateDegradation ProductsReagents, ligands, and catalystsInanic ImpuritiesReagents, ligands, and catalystsHeavy metals or other residual metalsInanic saltsOther materials (eg. Filter aids, charcoal)Solvents: Organic or inanic liquids used as vehicles for the preparation of solutions or suspensions in the synthesis無機(jī)雜質(zhì)檢查批 號 干燥失重 熾 灼殘渣 重金屬 砷 鹽 酸度040112 % % 10ppm 2ppm 040113 % % 10ppm 2ppm 040115 % % 10?20ppm 2ppm 按藥典常規(guī)方法進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留量的檢查?分類 (risk based assessment)?1類 : 避免使用的溶劑 (should not be used)?2類 : 限制使用的溶劑 ( mg/day, or 10 ppm)?3類 : 低毒性溶劑 (50mg/day or %)殘留溶劑限量（ ppm）o 1類：苯（ 2）、四氯化碳（ 4）、 1,2二氯乙烷（ 5）、1,1二氯乙烷（ 8）、 1,1,1三氯乙烷（ 1500）o 2類：甲苯（ 890）、乙腈（ 410）、氯仿（ 60）、二氯甲烷（ 600）、正己烷（ 290）、甲醇（ 3000）、吡啶（ 200）等等o 3類：醋酸、丙酮、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲酸、苯甲醚、丁醇、醋酸丁醇、四氫呋喃、正庚烷、丙醇、甲乙酮、戊烷（ 5000）o 無足夠毒性數(shù)據(jù)的溶劑：異辛烷、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸、 2,2二甲丙烷等有機(jī)溶劑殘留量檢查 儀器及主要色譜條件美國 HP 5890型氣相色譜儀色譜柱： DB624， 30 m mm載氣： N2進(jìn)樣方式： 250?C（ 柱前壓 50 kPa分流進(jìn)樣）柱溫： 50?C， 20?C /min至 230?C。 無機(jī)雜質(zhì)檢查
環(huán)評公示相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1