【正文】 Galson, ., MPH 于 2022 年 8 月 8 日所做的題為“ CDER Data Briefing 19962022” 的講座； 2022 年和 2022 年的 ANDA 批準(zhǔn)總數(shù)（含條 件性批準(zhǔn)）數(shù)據(jù)來自美國(guó) FDA 藥物科學(xué)辦公室的 Ted Sherwood于 2022 年所做 的題為 “ Generic Drugs: Overview of ANDA Review Process” 的講座； 2022 年和 2022 年的 ANDA 批準(zhǔn)數(shù)來 自 FDA 網(wǎng)站 ： drugsFDA 數(shù)據(jù)庫 ， ， 2022 年 10 月 15 日查詢的結(jié)果 。 28 月數(shù) 美國(guó) FDA 批準(zhǔn)時(shí)間歷史數(shù)據(jù) 根據(jù) FDA 非專利藥辦公室的規(guī)定，在沒有修正的情況下，在接到 ANDA 申 請(qǐng)后的 180 天內(nèi)完成審評(píng)。 美國(guó) FDA 非專利藥中值批準(zhǔn)時(shí)間 18 17 1996 1997 1998 1999 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 年份 圖 39： 19962022 年美國(guó) FDA 非專利藥中值批準(zhǔn)時(shí)間 （備注 ： 19962022 的美國(guó) FDA 非專利藥申請(qǐng)數(shù)量來自美國(guó) FDA 藥品評(píng)估和研究 中心主任 Steven Galson, ., MPH 于 2022 年 8 月 8 日所做的題為“ CDER Data Briefing 19962022” 的講座； 2022 年和 2022 年的數(shù)據(jù)來自 美國(guó) FDA 藥 物 科 學(xué) 辦 公 室 的 Ted Sherwood 于 2022 年所做的題 為 “ Generic Drugs: Overview of ANDA Review Process” 的講座 。 FDA 已經(jīng)采取 29 措施加快非專利藥的審批過程，例如給予首次 ANDA 優(yōu)先審批并將時(shí)間控制在 180 天 ， 雇傭更多的員工并培訓(xùn)至相關(guān)的技能水平 。 而新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 實(shí)施之后注冊(cè)的藥品 ， 國(guó)家食品藥品監(jiān) 督管理局藥品審評(píng)中心在提高注冊(cè)申請(qǐng)資料技術(shù)門檻的同時(shí) ， 在審批過程中普遍 出現(xiàn)超時(shí)，類似于美國(guó) FDA 非專利藥辦公室目前的情況。 58 5 18 3 化學(xué)師 生物等效性 /藥劑師 67 2 項(xiàng)目經(jīng)理 /藥學(xué)專家 微生物專家 醫(yī)學(xué)官員 19 數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)專家 IT 專家 管理及后勤人員 93 圖 311：美國(guó) FDA 非專利藥辦公室人員構(gòu)成 （備注 ： 美國(guó) FDA 非專利藥辦公室人員構(gòu)成的數(shù)據(jù)來源于來自美國(guó) FDA 藥物科學(xué) 辦公室的 Ted Sherwood 于 2022 年所做的題為 “ Generic D。 學(xué)士 , 28% 其他 , 3% 博士 , 30% 博士 碩士 學(xué)士 其他 碩士 , 39% 圖 310：中國(guó) SFDA 藥品審評(píng)中心人員的學(xué)歷構(gòu)成 （備注 ： 藥品審評(píng)中心人員的學(xué)歷構(gòu)成的數(shù)據(jù)來源于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥 品審評(píng)中心網(wǎng)站 2022 年 9 月 29 日） 30 美國(guó) FDA 非專利藥辦公室的人力資源 美國(guó) FDA 非專利藥辦公室現(xiàn)有人員近 270 人 ， 審評(píng)員主要由博士構(gòu)成 ， 其中 化學(xué)或生物評(píng)審員一般有化學(xué) 、 化工或者藥劑博士學(xué)位 ， 說明書審評(píng)員或從事項(xiàng) 目支持工作一般有藥學(xué)博士學(xué)位 [10]。 在實(shí)施新版《藥品注冊(cè)管理辦法》前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也曾因?yàn)檫^ 渡期藥品申報(bào)過多的情況積壓了 萬未批準(zhǔn)的品種，從 2022 年 10 月 1 日至 2022 年 6 月底通過開展集中審評(píng)，其中 萬個(gè)品種不予批準(zhǔn) [1]。 由于工作量過多而預(yù)算不足 ， FDA 非專利藥辦公室現(xiàn)今已堆積了 大約 1400 件未批準(zhǔn)的非專利藥申請(qǐng) ， 而且非專利藥的中值審批時(shí)間也增加至超 過聯(lián)邦法規(guī)規(guī)定的 6 個(gè)月審批時(shí)限多達(dá)一年多 [11]。 而稽查部的 GMP 檢查取決于當(dāng)年的預(yù)算和 GMP 檢查人員的配備和培訓(xùn)情況， 還有海外檢查的數(shù)量，往往 ANDA 的批準(zhǔn)都會(huì)因?yàn)榕鷾?zhǔn)前檢查的排隊(duì)延期而順 延。新版《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施之后， 6 類已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的批準(zhǔn)，如 果不要求進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)或臨床 ， 一般需要 1 年以上 ； 3 類新藥的臨床申請(qǐng) 批準(zhǔn)在一次性通過的情況下需要 1 年 ， 多的需要兩年甚至長(zhǎng)達(dá)四五年 ； 3 類新藥 的生產(chǎn)申請(qǐng)批準(zhǔn)需要 15 個(gè)月以上。 2022 年至 2022 年上半年 SFDA 藥品注冊(cè)批準(zhǔn)情況 5958 6000 5000 新藥臨床申請(qǐng)（件） 4000 3000 1803 1826 新藥生產(chǎn)申請(qǐng)（件） 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn) 申請(qǐng)（件） 2022 1426 1000 758 776 581 1074 176 0 270 173 238 2022 年 2022 年 2022 年 2022 年上半年 年份 圖 37： 2022 年至 2022 年上半年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)批準(zhǔn)情況 美國(guó) FDA 批準(zhǔn)數(shù)量歷史數(shù)據(jù) 圖 38 反映了 1996 年至 2022 年美國(guó) FDA 非專利藥批準(zhǔn)情況。 審批程序分析 比較中國(guó) SFDA 和美國(guó) FDA 對(duì)非專利藥的審批程序，我們可以發(fā)現(xiàn)兩者有 以下區(qū)別，如表 34 所示： 表 34：中國(guó) SFDA 和美國(guó) FDA 對(duì)非專利藥的審批程序不同點(diǎn) 不同點(diǎn) 中國(guó) SFDA 美國(guó) FDA 審評(píng)時(shí)間 3 類藥品： 22 個(gè)月以上 6 類藥品： 12 個(gè)月以上 FDCA 規(guī) 定 6 個(gè) 月 （較短） 政策傾向 限制仿制藥上市速度 鼓勵(lì)非專利藥上市 參與審批機(jī)構(gòu) SFDA（注冊(cè)司 ） 、 省 級(jí) FDA、 CDE、 NICPBP、 CCD OGD 和稽查組 審評(píng)部門獨(dú)立情況 新藥與仿制藥審評(píng)人員交叉， 化學(xué)藥品與中藥 、 生物制品審 評(píng)人員交叉 有獨(dú)立的 OGD 負(fù)責(zé)非專 利藥審評(píng)，專業(yè)技術(shù)力量 強(qiáng) 與 GMP 檢查結(jié)合 無 有， GMP 檢查通過結(jié)果 作為批準(zhǔn)的重要條件 生物等效性要求 一般不用做 ， 除口服制劑或特 殊情況 嚴(yán)格要求，但可申請(qǐng)豁免 標(biāo)簽審查 較松，隨意性大 嚴(yán)格要求，除必須刪除文 字外，一切內(nèi)容和格式都 要求與參照要完全相同。 非專利藥美國(guó) FDA 審批程序 美國(guó) FDA 對(duì)非專利藥申請(qǐng)的審查主要包括標(biāo)簽、化學(xué) /生物、專利、生物等 效性以及現(xiàn)場(chǎng)檢查等方面，其審評(píng)程序如圖 36 所示： 24 備注： 圖 36：美國(guó) FDA 非專利藥審批流程圖 [10] ANDA—非專利藥簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng) OGDFDA 藥品審評(píng)和研究中心（ CDER）下屬的非專利藥辦公室 FDA 在正式通知受理后 ， 非專利藥辦公室對(duì)該 ANDA 的化學(xué) /微生物 、 標(biāo)簽、 生物等效性的審評(píng)就開始同時(shí)進(jìn)行 ， 盡管美 國(guó) 《食品 、 藥品和化妝品法 》 規(guī)定初 審的結(jié)果應(yīng)在六個(gè)月內(nèi)予以答復(fù)，但 FDA 一般都超時(shí)。 6 類已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審批程序 6 類已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品（即國(guó)內(nèi)仿制藥）只有一步審批程序，藥品生產(chǎn)企業(yè) 須在具備生產(chǎn)條件的情況下才能申報(bào) ， 但是新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 限制仿制 藥的申報(bào) ， 在審評(píng)程序上延長(zhǎng)了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)的時(shí)限 ， 甚至 比新藥的技術(shù)審評(píng)還多 10 個(gè)工作日。審評(píng)過程繁雜，耗時(shí)甚多，而且涉及部門較多， 文件交接數(shù)次，這些都造成非專利藥在國(guó)內(nèi)審批受到限制。 100% 仿制藥競(jìng)爭(zhēng) 降低藥品價(jià)格 價(jià) 格 80% 相 當(dāng) 于 60% 原 研 40% 藥 的 比 20% 率 0% 94% 52% 44%39% 33% 26%23%21%20%26%22%20%24% 15%13%11% 9% 8% 6% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 非專利藥生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量 （來自 IMS Health 19992022 藥品零售價(jià)格的數(shù)據(jù)分析） 圖 32：仿制藥企業(yè)數(shù)量與仿制藥銷售價(jià)格的關(guān)系圖 （備注：數(shù)據(jù)來自美國(guó) FDA 藥品評(píng)估和研究中心主任 Steven Galson, ., MPH 于 2022 年 8 月 8 日所做的題為 “ CDER Data Briefing 19962022” 的講 座 。 ） 中美非專利藥申報(bào)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)對(duì)比分析 由圖 31 可以看出，盡管美國(guó)制藥業(yè)發(fā)展了近百年，即使非專利藥自 1984 年起也有了 20 多年的發(fā)展 ， 其申報(bào)數(shù)量也只是在近幾年才發(fā)展到每年 800 以上， 而且這是在有政策傾向的基礎(chǔ)上獲得的 。 FDA 預(yù)期這些措施可為消費(fèi)者節(jié)省 30 多億 美元 ， 并會(huì)因此獲得消費(fèi)者更多的信任從而增加非專利藥的使用 ， 而形成額外幾 十億美元的節(jié)約 。 近幾年美國(guó)非專利藥申報(bào)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) 同比看看美國(guó) FDA 近幾年非專利藥的注冊(cè)申報(bào)上是否有如此夸張的數(shù)據(jù)。 我們可以做一道簡(jiǎn)單的算術(shù)題： 2022 版《中國(guó)藥典》收載化學(xué)藥品為 1967 種，假使所有的化學(xué)藥均被申報(bào)一次以上，那么 2022 年至 2022 年以來，每個(gè) 品種平均有 16 家企業(yè)申報(bào)。 表 31： 2022 年 2022 年上半年新藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)統(tǒng)計(jì) 由于筆者沒法獲得單純化學(xué)藥的數(shù)據(jù) ， 上述數(shù)據(jù)包括中藥和生物制品 ， 但是化學(xué) 藥在其中占據(jù)主要的比重。 本章的上述各小節(jié)介紹了本論文將會(huì)出現(xiàn)并重點(diǎn)討論的幾個(gè)基本概念：注 冊(cè)、 FDA、 DMF/CTD、非專利藥。 12 非專利藥和仿制藥概念的異同 上文所說的 “ 仿制藥 ” 的概念實(shí)際上是俠義的 ， 若要與 FDA 的非專利藥的概 念對(duì)等，除了上述已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品 （ 《藥品注冊(cè)管理辦法》化學(xué)藥品注 冊(cè)分類 6 的品種 ） 外 ， 還應(yīng)包括已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品 （即《藥品注冊(cè)管理辦法》化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3 的品種 ） 。其中 “ 國(guó)家 標(biāo)準(zhǔn) ” 包括藥典標(biāo)準(zhǔn) 、 部頒標(biāo)準(zhǔn)和藥品被批準(zhǔn)后核發(fā)給申請(qǐng)人的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) ， 因此 已批準(zhǔn)上市的非專利藥品和監(jiān)測(cè)期已過的藥品均可被列入仿制范圍 ,經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn) 后即 為 “ 仿制藥 ” 。 但是要求非專利藥的廠家必須通過 生物等效性研究證明非專利藥與 FDA 指定的參照制劑在相同試驗(yàn)條件下 ， 服用相 同劑量 ， 其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)意義 ，以此證明兩者在藥學(xué)上 等同 、 生物等效 ， 具有等同的療效 ， 可以相互替代 。 在美國(guó) ， 非專利藥的申請(qǐng)稱為 “簡(jiǎn)化新藥申 請(qǐng) （” Abbreviated New Drug Application） ，簡(jiǎn)稱 ANDA。 非專利藥 本文中所指的非專利藥僅包括化學(xué)藥品，不涉及生物藥和中藥。 模塊 4： 文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面 非臨床研究報(bào)告 的內(nèi)容。 CTD 共由五個(gè)模塊組成， 模塊 1 是地區(qū)特異性的，模塊 4 和 5 在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的，其內(nèi)容如表 22 所示。為解決這些問題，經(jīng)過多年的協(xié)商討論， ICH 決定采用統(tǒng) 一的格式來規(guī)范各個(gè)地區(qū)的注冊(cè)申請(qǐng) ， 2022 年 11 月 ICH 指導(dǎo)委員會(huì)正式建議新 藥申請(qǐng)采納這種格式，并在 2022 年 7 月起首先在歐盟實(shí)行。