【正文】 非專利藥國內(nèi)外審評(píng)機(jī)構(gòu)的人力資源對(duì)比 中國 SFDA 藥品審評(píng)中心人力資源 藥品審評(píng)中心共有正式人員 120 人，其學(xué)歷構(gòu)成如圖 310 所示，但未獲得 人員的專業(yè)構(gòu)成和職能分工的相關(guān)數(shù)據(jù)。 ） 審批歷史數(shù)據(jù)分析 在過去的 8 年里 ， FDA 非專利藥辦公室在預(yù)算的增加上非常有限 ， 但工作量 卻增加了 3 倍 。 ） 中國 SFDA 批準(zhǔn)時(shí)間歷史數(shù)據(jù) 由于 SFDA 網(wǎng)站沒有公布數(shù)據(jù) ， 按筆者的經(jīng)驗(yàn) ， 在新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法》 實(shí)施之前， 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的批準(zhǔn)一般只需要 7 到 9 個(gè)月； 3 類新藥的 臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)一般需要 9 到 12 個(gè)月； 3 類新藥的生產(chǎn)批準(zhǔn)一般需要 8 到 12 個(gè) 月。 FDA 在 ANDA 注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)過 程中結(jié)合了 GMP 檢查，這樣保障非專利藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，保 證注冊(cè)文件與現(xiàn)場 GMP 文件的一致性 ， 同時(shí)確保非專利藥批準(zhǔn)上市后產(chǎn)品質(zhì)量 25 的可預(yù)見性。 在不考慮藥監(jiān)局各系統(tǒng)間文件傳遞的耗時(shí)以及不需要遞交補(bǔ)充材料的情況 下，以每年 250 個(gè)工作日計(jì)算，藥監(jiān)局對(duì) 3 類新藥的審評(píng)（含臨床和生產(chǎn)）至 少需要 22 個(gè)月。 全球領(lǐng)先的為 醫(yī)藥健康行業(yè)提供專業(yè)信息和戰(zhàn)略咨詢服務(wù)的公司 IMS HEALTH 公司對(duì)單一活 16 性成分的創(chuàng)新品牌藥及其非專利藥自 19992022 年的銷售價(jià)格進(jìn)行統(tǒng)計(jì) ， 圖 32 所示。 而且加強(qiáng)了對(duì)已上市仿制藥的監(jiān)測。即使 在 2022 年 10 月新版《藥品注冊(cè)管理辦法》頒布后，每年近兩千的仿制藥申報(bào) 仍然是相當(dāng)龐大。 在中國 3 類藥品要進(jìn)行藥代動(dòng) 力學(xué)試驗(yàn)和臨床 ， 而 6 類藥品中口服固體制劑要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) ， 注射劑等 其他非口服固體制劑 ， 所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的 ， 可以免臨 床研究 [6]。 仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥 具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用 [6]。 非專利藥必須符合創(chuàng)新藥同樣嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 甚至還要求高 于創(chuàng)新藥所批的標(biāo)準(zhǔn) 。 模塊 3： 產(chǎn)品質(zhì)量信息 文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。 例如在 日本 ， 申請(qǐng)人必須準(zhǔn)備一個(gè)概要來介紹技術(shù)方面的信息 ； 在歐洲則必須提交專家 報(bào)告和表格式的總結(jié)。 上報(bào)的 DMF 文件原件在 FDA 收到后經(jīng)初審，如符合有關(guān)規(guī)定的基本要求， FDA 就會(huì)發(fā)通知函并頒發(fā)給一個(gè) DMF 登記號(hào)。其特點(diǎn)是 ① DMF 持有者 9 通過向產(chǎn)品 用戶提供授權(quán)信，授權(quán) FDA 在審評(píng)該用戶的藥品申請(qǐng)時(shí)，同時(shí)審評(píng)被引 用 的 DMF。 藥品注冊(cè)的發(fā)展史的啟示 我國近幾年頻頻發(fā)生的不良事件，例如 “ 新藥 ” 注冊(cè)泛濫、二甘醇事件、毒 牛奶事件等 。 因此， 人大代表委員多次呼吁盡快修改《藥品注冊(cè)管理辦法 》 。 《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定》也是第一部系統(tǒng)地 和國際藥品監(jiān)管接軌的藥品監(jiān)管法規(guī) ， 雖然這還沒到制定系統(tǒng)法規(guī) 來 “ 法制 ” 的 程度 [5]。 的復(fù)制品的上市申請(qǐng)， Hatch” 法案 加快低成本的非專利藥 的上市。 尤其是美國藥政管理 經(jīng)歷近百年的發(fā)展 ， 積累了豐富的經(jīng)驗(yàn) ， 尤其對(duì)我國這樣處于成長期的醫(yī)藥管理 體系可以提供良好的借鑒作用。 2022 年上半年國家食品藥品監(jiān)督管理局曾在新聞發(fā)布會(huì)上透露 ： SFDA 正在 研究推行 DMF（藥品主控文檔）機(jī)制，以加強(qiáng)原料藥、中間體、輔料和藥包材 的管理 ， 并將其引入藥品申報(bào)審評(píng)程序中以優(yōu)化目前的審批制度 [2]。 而同時(shí)期 遞交到美國 FDA 的非專利藥申 請(qǐng) （含非美國本土企業(yè)的申請(qǐng) ） 五年累計(jì)僅為 4000 件 。摘 要 非專利藥在世界醫(yī)藥市場上占據(jù)著舉足輕重的作用 ， 其注冊(cè)文件和審批程序 越發(fā)引起業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注 。 大量的申報(bào)資料對(duì)注冊(cè)審評(píng)審批工作帶來了巨大的壓力 ， 同時(shí)也從側(cè)面反映 了注冊(cè)資料的粗放。 DMF制度的 執(zhí)行對(duì)于目前占據(jù)藥品注冊(cè)絕大多數(shù)的非專利藥來說影響是巨大的。 表 21 反映了美國藥政法規(guī)的發(fā)展的歷史狀況以及應(yīng)對(duì)措施。允許創(chuàng)新品牌 藥獲得上市批準(zhǔn)后有 5 年的市場專營期；并且 為非專利藥制定了 “ 簡 化 新 藥 申 請(qǐng) ” 程序 。 1978 年，國務(wù)院批轉(zhuǎn)試行的《藥政管理?xiàng)l例 》 ，明確規(guī)定新藥的研制、 生產(chǎn)、臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求，標(biāo)志著我國的藥品監(jiān)管體系有了初步的法制雛形。 第四階段 —— 發(fā)展， 2022 年 7 月 10 日，國家食品藥品監(jiān)督管理局副局長吳湞 指出 ： “ 過去這方面標(biāo)準(zhǔn) 、 門檻比較低 ， 所以大家都蜂擁到改劑型的路上來 。 而這些在美國藥政的發(fā)展歷史中都可以找到影子 ， 從另一個(gè)角度來 說 ， 如果我國借鑒美國醫(yī)藥界的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn) ， 更好的完善我國的藥政法規(guī)管理 ， 建 立一個(gè)良好的注冊(cè)機(jī)制和監(jiān)管體制，將會(huì)避免這些歷史事件的再次發(fā)生。這時(shí) DMF 中描述的化學(xué)生產(chǎn)和控制部分（即 CMC）的保密資料僅在 FDA 內(nèi)部流通，不會(huì)泄漏給用戶。 DMF 的持有者應(yīng)每年上交年報(bào) （在沒有變更的情況下也要向 FDA 說明無變更狀態(tài)）以保持其活躍狀態(tài)，否則 連續(xù)三年無年報(bào)后 ， 該 DMF 將被 FDA 列 入 “ 不活躍類 ” ， 甚至可能關(guān)閉 ， 這種 情況下，用戶將無法引用。為解決這些問題，經(jīng)過多年的協(xié)商討論， ICH 決定采用統(tǒng) 一的格式來規(guī)范各個(gè)地區(qū)的注冊(cè)申請(qǐng) ， 2022 年 11 月 ICH 指導(dǎo)委員會(huì)正式建議新 藥申請(qǐng)采納這種格式，并在 2022 年 7 月起首先在歐盟實(shí)行。 模塊 4： 文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面 非臨床研究報(bào)告 的內(nèi)容。 在美國 ， 非專利藥的申請(qǐng)稱為 “簡化新藥申 請(qǐng) （” Abbreviated New Drug Application） ，簡稱 ANDA。其中 “ 國家 標(biāo)準(zhǔn) ” 包括藥典標(biāo)準(zhǔn) 、 部頒標(biāo)準(zhǔn)和藥品被批準(zhǔn)后核發(fā)給申請(qǐng)人的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) ， 因此 已批準(zhǔn)上市的非專利藥品和監(jiān)測期已過的藥品均可被列入仿制范圍 ,經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn) 后即 為 “ 仿制藥 ” 。 本章的上述各小節(jié)介紹了本論文將會(huì)出現(xiàn)并重點(diǎn)討論的幾個(gè)基本概念：注 冊(cè)、 FDA、 DMF/CTD、非專利藥。 我們可以做一道簡單的算術(shù)題： 2022 版《中國藥典》收載化學(xué)藥品為 1967 種，假使所有的化學(xué)藥均被申報(bào)一次以上，那么 2022 年至 2022 年以來，每個(gè) 品種平均有 16 家企業(yè)申報(bào)。 FDA 預(yù)期這些措施可為消費(fèi)者節(jié)省 30 多億 美元 ， 并會(huì)因此獲得消費(fèi)者更多的信任從而增加非專利藥的使用 ， 而形成額外幾 十億美元的節(jié)約 。 100% 仿制藥競爭 降低藥品價(jià)格 價(jià) 格 80% 相 當(dāng) 于 60% 原 研 40% 藥 的 比 20% 率 0% 94% 52% 44%39% 33% 26%23%21%20%26%22%20%24% 15%13%11% 9% 8% 6% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 非專利藥生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量 （來自 IMS Health 19992022 藥品零售價(jià)格的數(shù)據(jù)分析） 圖 32：仿制藥企業(yè)數(shù)量與仿制藥銷售價(jià)格的關(guān)系圖 （備注：數(shù)據(jù)來自美國 FDA 藥品評(píng)估和研究中心主任 Steven Galson, ., MPH 于 2022 年 8 月 8 日所做的題為 “ CDER Data Briefing 19962022” 的講 座 。 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審批程序 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品（即國內(nèi)仿制藥）只有一步審批程序，藥品生產(chǎn)企業(yè) 須在具備生產(chǎn)條件的情況下才能申報(bào) ， 但是新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 限制仿制 藥的申報(bào) ， 在審評(píng)程序上延長了國家食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)的時(shí)限 ， 甚至 比新藥的技術(shù)審評(píng)還多 10 個(gè)工作日。 審批程序分析 比較中國 SFDA 和美國 FDA 對(duì)非專利藥的審批程序，我們可以發(fā)現(xiàn)兩者有 以下區(qū)別，如表 34 所示： 表 34：中國 SFDA 和美國 FDA 對(duì)非專利藥的審批程序不同點(diǎn) 不同點(diǎn) 中國 SFDA 美國 FDA 審評(píng)時(shí)間 3 類藥品： 22 個(gè)月以上 6 類藥品： 12 個(gè)月以上 FDCA 規(guī) 定 6 個(gè) 月 （較短） 政策傾向 限制仿制藥上市速度 鼓勵(lì)非專利藥上市 參與審批機(jī)構(gòu) SFDA（注冊(cè)司 ） 、 省 級(jí) FDA、 CDE、 NICPBP、 CCD OGD 和稽查組 審評(píng)部門獨(dú)立情況 新藥與仿制藥審評(píng)人員交叉， 化學(xué)藥品與中藥 、 生物制品審 評(píng)人員交叉 有獨(dú)立的 OGD 負(fù)責(zé)非專 利藥審評(píng)，專業(yè)技術(shù)力量 強(qiáng) 與 GMP 檢查結(jié)合 無 有， GMP 檢查通過結(jié)果 作為批準(zhǔn)的重要條件 生物等效性要求 一般不用做 ， 除口服制劑或特 殊情況 嚴(yán)格要求，但可申請(qǐng)豁免 標(biāo)簽審查 較松，隨意性大 嚴(yán)格要求，除必須刪除文 字外，一切內(nèi)容和格式都 要求與參照要完全相同。新版《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施之后， 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的批準(zhǔn)，如 果不要求進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)或臨床 ， 一般需要 1 年以上 ； 3 類新藥的臨床申請(qǐng) 批準(zhǔn)在一次性通過的情況下需要 1 年 ， 多的需要兩年甚至長達(dá)四五年 ； 3 類新藥 的生產(chǎn)申請(qǐng)批準(zhǔn)需要 15 個(gè)月以上。 由于工作量過多而預(yù)算不足 ， FDA 非專利藥辦公室現(xiàn)今已堆積了 大約 1400 件未批準(zhǔn)的非專利藥申請(qǐng) ， 而且非專利藥的中值審批時(shí)間也增加至超 過聯(lián)邦法規(guī)規(guī)定的 6 個(gè)月審批時(shí)限多達(dá)一年多 [11]。 學(xué)士 , 28% 其他 , 3% 博士 , 30% 博士 碩士 學(xué)士 其他 碩士 , 39% 圖 310：中國 SFDA 藥品審評(píng)中心人員的學(xué)歷構(gòu)成 （備注 ： 藥品審評(píng)中心人員的學(xué)歷構(gòu)成的數(shù)據(jù)來源于國家食品藥品監(jiān)督管理局藥 品審評(píng)中心網(wǎng)站 2022 年 9 月 29 日） 30 美國 FDA 非專利藥辦公室的人力資源 美國 FDA 非專利藥辦公室現(xiàn)有人員近 270 人 ， 審評(píng)員主要由博士構(gòu)成 ， 其中 化學(xué)或生物評(píng)審員一般有化學(xué) 、 化工或者藥劑博士學(xué)位 ， 說明書審評(píng)員或從事項(xiàng) 目支持工作一般有藥學(xué)博士學(xué)位 [10]。 而新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 實(shí)施之后注冊(cè)的藥品 ， 國家食品藥品監(jiān) 督管理局藥品審評(píng)中心在提高注冊(cè)申請(qǐng)資料技術(shù)門檻的同時(shí) ， 在審批過程中普遍 出現(xiàn)超時(shí)，類似于美國 FDA 非專利藥辦公室目前的情況。 美國 FDA 非專利藥中值批準(zhǔn)時(shí)間 18 17 1996 1997 1998 1999 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 年份 圖 39： 19962022 年美國 FDA 非專利藥中值批準(zhǔn)時(shí)間 （備注 ： 19962022 的美國 FDA 非專利藥申請(qǐng)數(shù)量來自美國 FDA 藥品評(píng)估和研究 中心主任 Steven Galson, ., MPH 于 2022 年 8 月 8 日所做的題為“ CDER Data Briefing 19962022” 的講座； 2022 年和 2022 年的數(shù)據(jù)來自 美國 FDA 藥 物 科 學(xué) 辦 公 室 的 Ted Sherwood 于 2022 年所做的題 為 “ Generic Drugs: Overview of ANDA Review Process” 的講座 。 27 批準(zhǔn)數(shù)量 美國 FDA 非專利藥批準(zhǔn)情況 800 600 400 25 40 40 61 73 56 95 63 101 108 164 213 147 200 0 212 273 225 186 244 234 321 263 380 344 371 470 451 1