【正文】 數(shù)量歷史數(shù)據(jù) 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥監(jiān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，自新版《藥品注冊(cè)管理辦 法 》 實(shí)施以來藥品注冊(cè)申報(bào)總量減少 ， 重復(fù)申報(bào)減少 ， 申報(bào)資料質(zhì)量提高 ， 非專 利藥的批準(zhǔn)數(shù)量由 2022 年非理性的虛高到近兩年理性增加 。近幾年審評(píng)的實(shí)際批準(zhǔn)時(shí)間變動(dòng)較大，而且 新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 實(shí)施時(shí)間不久 ， 審評(píng)的力量集中在清查歷史遺留問題， 因而與上述經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較，可能有進(jìn)一步縮短的空間。主要有以下原因：申請(qǐng)過多， 很多文件的審核在 180 天的審核時(shí)限內(nèi)還未開始； GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查排隊(duì)，需要批 準(zhǔn)前檢查的結(jié)果才能獲批 ； 審評(píng)資料要求修正 ， 導(dǎo)致時(shí)限延長(zhǎng)等 。 人員構(gòu)成如圖 311 所示，該圖主要按職能 分類?？此聘咝У? 背后 ， 無不反映出注冊(cè)申請(qǐng)文件的粗糙和規(guī)范性不足以及中國(guó)制藥企業(yè)跟風(fēng)似的 盲目報(bào)批 。圖 39 反映了 19962022 年美國(guó) FDA 非專利藥中值批準(zhǔn)時(shí)間。其中條件性 批準(zhǔn)指的是該 ANDA 技術(shù)和 GMP 方面的審批已經(jīng)通過 ， 但要等待專利問題解決或 專利保護(hù)到期后才能正式頒發(fā)上市批準(zhǔn)件，但若是等待正式批準(zhǔn)的時(shí)間超過兩 年， ANDA 批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查還需再次申請(qǐng)進(jìn)行 [4]。與此同時(shí)，非專利藥辦 公室將現(xiàn)場(chǎng)檢查委托書送交 FDA 稽查部，稽查部會(huì)安排批準(zhǔn)前檢查以確定制劑 和原料藥的生產(chǎn)商和委托檢測(cè)單位的現(xiàn)場(chǎng)狀況是否符合 cGMP 的要求。 3 類新藥的審批程序 3 類新藥的審批程序分為兩個(gè)部分：新藥臨床申請(qǐng)審批（如圖 33 所示）和 新藥生產(chǎn)申請(qǐng)審批（如圖 34 所示 ） 。 按照美國(guó)藥典收載的 2100 多個(gè)品種計(jì) 算，美國(guó)自 1996 至 2022 年平均每個(gè)品種僅增加 3 家生產(chǎn)企業(yè)遠(yuǎn)低于中國(guó)在一 半的時(shí)間內(nèi)增加的 16 家。 美國(guó) FDA 在政策上鼓勵(lì)非專利藥的申報(bào) ， 采取一系列措施加速非專利藥的上 市 。 （備注 ： 20222022 年的數(shù)據(jù)摘自 2022 年 6 月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審 評(píng)中心于西安舉辦的 “ 新法規(guī)下化藥仿制藥研究和評(píng)價(jià)中的關(guān)鍵問題 ” 研討班 上，黃曉龍所做的名為《仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路》的講座， 2022 年上半年 的數(shù)據(jù)摘自國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)） 如表 31 所示 ， 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看， 2022 年至今國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局受理了大量注冊(cè)申請(qǐng)，其中作為非專利藥 的一部分的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品在 20222022 均超過 5000，甚至在 2022 年超過 10000。因?yàn)閮烧叨季哂幸韵? 特點(diǎn) ： （ 1） 已上 市 （國(guó)外或國(guó)內(nèi) ） ， 已用于臨床 ， 并證明藥品的安全性和有效性； （ 2）對(duì)藥品的可知性較多，可以獲得該品種的研究、文獻(xiàn)報(bào)道等，可以減免新 藥報(bào)批所需的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù) 、 臨床數(shù)據(jù) 、 生物利用度數(shù)據(jù)等 ； （ 3） 有 較成熟的合 成方法、處方和制備工藝 ； （ 4）有成熟的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法可以參考 [7]； （ 5） 已有藥品說明書 ； （ 6） 生產(chǎn)工藝過程必須符合 GMP。 在這種情況下才能替代原研 廠家所做動(dòng)物試驗(yàn) 、 臨床研究和生物利用度 ， 從而說明非專利藥和創(chuàng)新藥在有效 性上是相當(dāng)?shù)?；并且通過原料藥、輔料及制劑cGMP 控制，使得各環(huán)節(jié)的質(zhì)量可 控性得以延伸，以達(dá)到最終成品安全性的目的 [4]。 非專利藥在美國(guó)的定義 非專利藥的英文名稱為 ： “ Generic Drug” ， 直譯 是 “ 通用藥 ” 的意思 ， 因而 也叫通用名藥，國(guó)內(nèi)也有很多人稱之為 “ 仿制藥 ” 。 表 22： ICH CTD 的五個(gè)模塊 模塊 內(nèi)容 模塊 1： 本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表 行政信息和法規(guī)信息 或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每 個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來指定。 隨著 ICH 會(huì)議的進(jìn)程 ， 三方對(duì)于在人用藥申請(qǐng)注冊(cè)的技術(shù)要求方面已經(jīng)取得了相 當(dāng)大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一 ， 但各國(guó)對(duì)于注冊(cè)申請(qǐng)文件仍然沒有一個(gè)統(tǒng)一的格式 。 FDA 配套公布了 DMF 相關(guān)的指導(dǎo)文件，詳 見 FDA 網(wǎng)頁(yè) ation/Guidances/ （ 2022 年 10 月 5 日更新 ） 。 美國(guó) DMF 藥物管理檔 案 （簡(jiǎn)稱 DMF） 是指藥品生產(chǎn)企業(yè)向 FDA 遞交的注冊(cè)申請(qǐng)待審資 料，內(nèi)容包括藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存中所用的生產(chǎn)設(shè)施、工藝操作、質(zhì)量 控制及其所用原料 、 包裝材料等詳細(xì)信息 。藥品注冊(cè)申報(bào)總量 減少 ， 重復(fù)申報(bào)減少 ， 質(zhì)量明顯提高 ， 結(jié)構(gòu)發(fā)生改變 ， 說明藥品注冊(cè)逐漸回歸正 常 ， 藥品研發(fā)日益符合國(guó)情 。 但 是 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 存在的漏洞導(dǎo)致大量仿制藥通過更換馬甲的方式 ， 例 如改劑型、換包裝等就以 “ 新藥 ” 方式上市，從而出現(xiàn) “ 一藥多名 ” 現(xiàn)象泛濫。 中國(guó)藥品注冊(cè)的發(fā)展史 我國(guó)的藥品注冊(cè)法規(guī)的形成到目前為止大體經(jīng)歷了四個(gè)階段： 6 第一階段 —— 探索， 1962 年，衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合發(fā)出的《有關(guān)藥品新產(chǎn) 品管理暫行辦法 》 ， 這是我國(guó)首次以法規(guī)形式開始對(duì)藥品新產(chǎn)品進(jìn)行審批管理 [4]。 良好的藥品生產(chǎn) 1941 年 美國(guó)發(fā)生了磺胺噻咪 改革對(duì)醫(yī)藥生產(chǎn)和質(zhì)量 質(zhì)量管理規(guī) 范 片在生產(chǎn)過程中被苯 的控制 （ GMP） 巴比妥污染的事件 ， 導(dǎo) 致 300 人 受 害 或 死 亡。 俗話說， 溫故而知新 。 我國(guó)目前的注冊(cè)現(xiàn)狀越發(fā)迫切 需要借鑒國(guó)外先進(jìn)的科學(xué)理念和注冊(cè)管理規(guī)范 ， 以優(yōu)化注冊(cè)工作 ， 并便于與國(guó)際 接軌。 因此 ， 在人大代表委員的多次呼吁下， 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于 2022 年 7 月 10 日頒布了新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 。 為 此，筆者認(rèn)為借鑒國(guó)外經(jīng)過多年證實(shí)行之有效的 DMF 機(jī)制將有利于改善目前非 專利藥注冊(cè)體制存在的種種問題，并對(duì)基于 DMF 機(jī)制的審評(píng)給予適當(dāng)?shù)慕ㄗh， 從而進(jìn)一步完善非專利藥注冊(cè)審批機(jī)制 ， 提高審批效率 ， 使得非專利藥在產(chǎn)品的 安全性、有效性和質(zhì)量可控性上得到更好的保證。 “ 通過對(duì) 萬個(gè)藥品開展注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查撤回了 7999 個(gè)藥品注冊(cè) 申請(qǐng)；通過開展藥品批準(zhǔn)文號(hào)清查注銷了 4337 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)；通過開展過渡期品 種集中審評(píng)處理了 萬個(gè)積壓品種，其中不批準(zhǔn) 萬個(gè)品種，不批準(zhǔn)率達(dá) 61%。 3 第 2 章 背景介紹 藥品注冊(cè)的定義 藥品注冊(cè)是指一個(gè)國(guó)家或地區(qū)的藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的 申請(qǐng) ， 依照各國(guó)或各地區(qū)的法定程序 ， 對(duì)擬上市銷售藥品的安全性 、 有效性 、 質(zhì) 量可控性等進(jìn)行審查 ， 并決定是否許可其上市的過程 ， 同時(shí)也是藥品生產(chǎn)企業(yè)投 入一定資金和研發(fā)周期的藥品研發(fā)項(xiàng)目檢驗(yàn)商業(yè)化行為能力的過程 。 4 續(xù)表 法規(guī) 頒布日期 歷史背景 法規(guī)要點(diǎn) 《食品、藥品和 1938 年 6 月 1937 年 ， 美 國(guó) 新藥上市前必須提供藥 化妝品法 》（簡(jiǎn)稱 Massengil 制藥公司用 品安全性證明的數(shù)據(jù)給 FDCA） 口感很好二甘醇和水 FDA，并建立工廠檢查 的混合液來配置磺胺 制度。 第一部歐洲層面 1965 年 1 月 “反應(yīng)停 ”慘劇 沒有歐盟的市場(chǎng)許可， 上的醫(yī)藥法 規(guī) 26 日 任何藥物都不可以再上 ——Council 市。 第二階段 —— 萌芽，終于， 1984 年 9 月 20 日頒布《中華人民共和國(guó)藥品 管理法 》 ，使得我國(guó)藥品監(jiān)管正式進(jìn)入 “ 法制化 ” 時(shí)代。 ” 而 新 《辦法 》在藥品注 冊(cè)上的重要調(diào)整 ， 正是為了鼓勵(lì)藥企多做創(chuàng)新類藥物的研發(fā) ， 遏制改劑型類仿制 藥的泛濫 。 主要包括生產(chǎn)廠簡(jiǎn)介 、 具體質(zhì)量規(guī)格和檢驗(yàn)方法 、 生產(chǎn) 工藝和設(shè)備描述、質(zhì)量控制和質(zhì)量管理等方面的內(nèi)容。 如果不同時(shí)段的藥品申請(qǐng)都引用相同的 DMF 時(shí)，該DMF 將被重復(fù)審評(píng) [4]。為此，在 80 年代，歐洲成立歐共 體，并在歐洲開展藥品注冊(cè)技術(shù)要求的協(xié)調(diào)工作，取得良好成果。 CTD 文件是國(guó)際公認(rèn)的文件編寫格式 ， 用來制作一個(gè)向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的 結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件，在美國(guó)、歐盟、日本均被認(rèn)可。 10 在 CTD 文件中，需要原料藥廠家提交的只是在模塊 2 中質(zhì)量概述（ The Quality Overall Summary，即 QOS）部分和模塊 3 質(zhì)量（ Quality）部分中涉及 原料藥的化學(xué)性質(zhì) 、 生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料 。 盡管 FDA 一般不要求對(duì)非專利藥進(jìn)行復(fù)雜 、 昂貴 、 耗時(shí)長(zhǎng)的非臨 床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來證明其安全性和有效性 。仿制藥與被仿制藥應(yīng)具有 “ 同質(zhì)性 ” 即 ①“ 藥學(xué)等效 ” ：兩者具有同樣的活 性成分 、 給藥途徑 、 劑型和規(guī)格 ； 并通過有效的質(zhì)量控制措施保證兩者具有相同 的質(zhì)量和安全性 。 13 年份 藥品申報(bào)數(shù)量（件） 新藥 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品 2022 年 5428 2887 2022 年 6440 6664 2022 年 6891 10489 2022 年 4264 7050 2022 年 2022 2336 2022 年 2416 1532 2022 年上半年 524 590 合計(jì) 27980 31548 第 3 章 非專利藥國(guó)內(nèi)外注冊(cè)申報(bào)審批狀況比較分析 非專利藥在國(guó)內(nèi)外申報(bào)歷史數(shù)據(jù)分析 近幾年國(guó)內(nèi)新藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申報(bào)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) 首先我們先看一組數(shù)據(jù)，了解一下近幾年國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)的概況。更有甚者， 有一種中藥名叫板藍(lán)根制劑 ， 全國(guó)竟有 1000 多家企業(yè)在生產(chǎn) [8]。 從圖 31 的非專利藥的申報(bào)數(shù)量來看， FDA 的努力自 2022 起開始有了顯著 的成果。 非專利藥在國(guó)內(nèi)外注冊(cè)審批程序?qū)Ρ确治? 中國(guó) SFDA 非專利藥審批程序 在本文中，非專利藥包含兩個(gè)部分： 3 類新藥，即國(guó)內(nèi)首仿藥；或 6 類已有國(guó) 家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 （ 30 日） 省級(jí) FDA：遞交申請(qǐng)人注冊(cè) 申報(bào)資料連同審查意見、核 查報(bào)告、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告 給 CDE 通知 藥品注 CDE：補(bǔ)充資料審評(píng) （ 53 日） 申請(qǐng)人填寫 《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》 并遞交仿制藥申請(qǐng)申報(bào)資料 省級(jí) FDA：申報(bào)資料簽收 省級(jí) FDA： 形式審查 符合要求 《受理通知書》 5 日內(nèi)組織 不符合要求 《不予受理通知書》 及理由 申請(qǐng)人 藥品檢測(cè)所： 檢測(cè)樣品（ 30 日） 或標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（ 60 日） 省級(jí) FDA： 申報(bào)資料審查 符合規(guī)定 不符合規(guī)定 通知藥品檢測(cè)所 停止注冊(cè)檢驗(yàn) 《審批意見通知 件》及理由 申請(qǐng)人 冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告 省級(jí) FDA CDE：技術(shù)審評(píng) （ 160 日） 資料不完整 要求申請(qǐng)人一次性補(bǔ) 充資料（ 4 個(gè)月內(nèi)） CDE：綜合技術(shù)審評(píng)意見、樣品生產(chǎn) 現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果 審評(píng)意見 SFDA：制證 （ 10 日） 不符合規(guī)定 SFDA：審批 （ 20 日） 需要臨床試驗(yàn) 符合規(guī)定 SFDA：制證 （ 10 日） 《審批意見通知件》 及理由 SFDA：制證（ 10 日） 批準(zhǔn)文號(hào) 發(fā)放至省級(jí)FDA 申請(qǐng)人 3 年內(nèi)實(shí)施臨床試驗(yàn) 報(bào)送臨床試驗(yàn)資料至 CDE 《藥物臨床試驗(yàn)批件》 申請(qǐng)人 圖 35：已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品申請(qǐng)審批流程圖 23 由圖 35，同樣可以得出 6 類已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)審評(píng)所需的時(shí)間，如表 33 所示： 表 33：已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)審評(píng)時(shí)限表 審批程序 審批步驟 耗時(shí) 化學(xué)藥品新藥生 產(chǎn)申請(qǐng)審批 省級(jí) FDA 研制情況 、 原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查 ， 抽樣 30 日 藥品檢測(cè)所檢測(cè)樣品 或藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 30 日 60 日 CDE 技術(shù)審評(píng) 160 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計(jì) 250/280 日 在不考慮藥監(jiān)局各系統(tǒng)間文件傳遞的耗時(shí)以及不需要遞交補(bǔ)充材料的情況 下，以每年 250 個(gè)工作日計(jì)算，藥監(jiān)局對(duì) 6 類已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審評(píng)至少需 要 12 個(gè) 月 （若藥品標(biāo)準(zhǔn)需要復(fù)核 ， 則需要 個(gè)月 ）。 而且令人可喜的是， 26 2022 年上半年批準(zhǔn)的新藥生產(chǎn)申請(qǐng)中出現(xiàn)了 8