【正文】 隨著預(yù)算的增加 ， FDA非專 利藥辦公室的每年的活動(dòng)也有所增加 ， 也將會(huì)逐步改善非專利藥申請(qǐng)堆積多的現(xiàn) 象。 圖 37 反映了 2022 年至 2022 年上半年國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)批準(zhǔn)情況。兩者審批程序均涉及藥監(jiān)系統(tǒng)的 4 大部門：審評(píng) ——國家食品藥 17 品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核或樣品檢測(cè) ——中國藥品生物制品檢定 所 ， 現(xiàn)場(chǎng)檢查 ——國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 ， 審批 ——國家食 品藥品監(jiān)督管理局（注冊(cè)司）。 申報(bào)數(shù)量過多， 必然導(dǎo)致注冊(cè)文件質(zhì)量低下 ， 同品種在市場(chǎng)上惡性競(jìng)爭(zhēng) ， 并且對(duì)注冊(cè)審評(píng)造成巨 大壓力。 ② “ 生物等效 ” ： 兩者具有相同的體內(nèi)代謝和作用過程 ,進(jìn)而具 有相同的臨床療效 ,且不能產(chǎn)生新的可能的不良反應(yīng) ,以保證仿制藥臨 床 “ 可替代 性 ” 的價(jià)值實(shí)現(xiàn) [9]。 在質(zhì)量概況 中 ,原料藥廠家提供的資料應(yīng)該能夠使質(zhì)量評(píng)審委員對(duì)模塊 3 的相關(guān)內(nèi)容有一個(gè) 大致的了解。此后，美國、 歐盟和日本三方進(jìn)行多邊對(duì)話，研討協(xié)調(diào)的可能性。 DMF 機(jī)制作為藥品注冊(cè)管 理的重要組成部分在歐美醫(yī)藥監(jiān)管部門發(fā)揮了重要的橋梁作用 ， 尤其是當(dāng)代融入 風(fēng)險(xiǎn)管理和科學(xué)評(píng)估的理念，為醫(yī)藥監(jiān)管部門更有效更科學(xué)的管理藥品的安全 性、有效性和質(zhì)量可控性提供了有力保障。 第三階段 —— 曲折， 1998 年，國家藥品監(jiān)督管理局成立，全面梳理了有關(guān) 藥品注冊(cè)的法規(guī)和規(guī)章，制定一系列藥品注冊(cè)神品規(guī)章制度。 液劑，造 成 107 人死 亡，其中多數(shù)為兒童 《 KefauverHar 1962 年 西 德 制 藥 廠 家 要求生產(chǎn)商必須提供藥 ris 修正案》 RichardsonMerrell 公 品的有效性數(shù)據(jù) 給 司于 1957 年上市一種 FDA，并在標(biāo)簽上說明 新鎮(zhèn)靜藥沙利度 胺 藥品的副作用 （ thalidomide） ， 作為 非處方安眠藥上市 ， 并 宣稱可以減輕孕婦的 晨吐反應(yīng) ， 因而也被稱 之為 “ 反應(yīng)停 ”, 在 歐美各國廣為孕婦使 用。 [1]” 同時(shí)也造成了審評(píng)超時(shí)嚴(yán)重的現(xiàn)象。同時(shí)在 GMP 的監(jiān)管力度的不足， 近幾年在國內(nèi)造成多起假藥劣藥傷人事件 。 藥品注冊(cè)的發(fā)展史 歐美藥品注冊(cè)的發(fā)展史 談到藥品注冊(cè) ， 不由需要從美國和歐洲藥品注冊(cè)史的發(fā)展歷程說起 。由于美國的藥品注冊(cè)體制經(jīng)過歷史的磨練已相當(dāng)成熟， 因而下文中出現(xiàn)的國內(nèi)外注冊(cè)方面的比較時(shí)，主要意指美國。 自 2022 年 10 月 1 日新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法》 實(shí)施以來，藥品注冊(cè)逐步走向規(guī)范化、理性化，同品種申報(bào)的比率也從 2022 年 的 1:6 下降為今年的 1:3，中藥已經(jīng)幾乎沒有重復(fù)申報(bào)現(xiàn)象 [1]。 其中 I 型 DMF 已 被 FDA 于 1995 年 7 月正式取消。 CTD 共由五個(gè)模塊組成， 模塊 1 是地區(qū)特異性的，模塊 4 和 5 在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的，其內(nèi)容如表 22 所示。 但是要求非專利藥的廠家必須通過 生物等效性研究證明非專利藥與 FDA 指定的參照制劑在相同試驗(yàn)條件下 ， 服用相 同劑量 ， 其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)意義 ，以此證明兩者在藥學(xué)上 等同 、 生物等效 ， 具有等同的療效 ， 可以相互替代 。 表 31： 2022 年 2022 年上半年新藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)統(tǒng)計(jì) 由于筆者沒法獲得單純化學(xué)藥的數(shù)據(jù) ， 上述數(shù)據(jù)包括中藥和生物制品 ， 但是化學(xué) 藥在其中占據(jù)主要的比重。 ） 中美非專利藥申報(bào)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)對(duì)比分析 由圖 31 可以看出，盡管美國制藥業(yè)發(fā)展了近百年，即使非專利藥自 1984 年起也有了 20 多年的發(fā)展 ， 其申報(bào)數(shù)量也只是在近幾年才發(fā)展到每年 800 以上， 而且這是在有政策傾向的基礎(chǔ)上獲得的 。 非專利藥美國 FDA 審批程序 美國 FDA 對(duì)非專利藥申請(qǐng)的審查主要包括標(biāo)簽、化學(xué) /生物、專利、生物等 效性以及現(xiàn)場(chǎng)檢查等方面，其審評(píng)程序如圖 36 所示： 24 備注： 圖 36：美國 FDA 非專利藥審批流程圖 [10] ANDA—非專利藥簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng) OGDFDA 藥品審評(píng)和研究中心（ CDER）下屬的非專利藥辦公室 FDA 在正式通知受理后 ， 非專利藥辦公室對(duì)該 ANDA 的化學(xué) /微生物 、 標(biāo)簽、 生物等效性的審評(píng)就開始同時(shí)進(jìn)行 ， 盡管美 國 《食品 、 藥品和化妝品法 》 規(guī)定初 審的結(jié)果應(yīng)在六個(gè)月內(nèi)予以答復(fù)，但 FDA 一般都超時(shí)。 而稽查部的 GMP 檢查取決于當(dāng)年的預(yù)算和 GMP 檢查人員的配備和培訓(xùn)情況， 還有海外檢查的數(shù)量，往往 ANDA 的批準(zhǔn)都會(huì)因?yàn)榕鷾?zhǔn)前檢查的排隊(duì)延期而順 延。 58 5 18 3 化學(xué)師 生物等效性 /藥劑師 67 2 項(xiàng)目經(jīng)理 /藥學(xué)專家 微生物專家 醫(yī)學(xué)官員 19 數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)專家 IT 專家 管理及后勤人員 93 圖 311：美國 FDA 非專利藥辦公室人員構(gòu)成 （備注 ： 美國 FDA 非專利藥辦公室人員構(gòu)成的數(shù)據(jù)來源于來自美國 FDA 藥物科學(xué) 辦公室的 Ted Sherwood 于 2022 年所做的題為 “ Generic D。 28 月數(shù) 美國 FDA 批準(zhǔn)時(shí)間歷史數(shù)據(jù) 根據(jù) FDA 非專利藥辦公室的規(guī)定，在沒有修正的情況下，在接到 ANDA 申 請(qǐng)后的 180 天內(nèi)完成審評(píng)。 （ 30 日） 省級(jí) FDA：遞交申請(qǐng)人注冊(cè) 申報(bào)資料連同審查意見、核 查報(bào)告、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告 給 CDE 通知 藥品注 CDE：補(bǔ)充資料審評(píng) （ 53 日） 申請(qǐng)人填寫 《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》 并遞交仿制藥申請(qǐng)申報(bào)資料 省級(jí) FDA：申報(bào)資料簽收 省級(jí) FDA： 形式審查 符合要求 《受理通知書》 5 日內(nèi)組織 不符合要求 《不予受理通知書》 及理由 申請(qǐng)人 藥品檢測(cè)所： 檢測(cè)樣品（ 30 日） 或標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（ 60 日） 省級(jí) FDA： 申報(bào)資料審查 符合規(guī)定 不符合規(guī)定 通知藥品檢測(cè)所 停止注冊(cè)檢驗(yàn) 《審批意見通知 件》及理由 申請(qǐng)人 冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告 省級(jí) FDA CDE：技術(shù)審評(píng) （ 160 日） 資料不完整 要求申請(qǐng)人一次性補(bǔ) 充資料（ 4 個(gè)月內(nèi)） CDE：綜合技術(shù)審評(píng)意見、樣品生產(chǎn) 現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果 審評(píng)意見 SFDA：制證 （ 10 日） 不符合規(guī)定 SFDA：審批 （ 20 日） 需要臨床試驗(yàn) 符合規(guī)定 SFDA：制證 （ 10 日） 《審批意見通知件》 及理由 SFDA：制證（ 10 日） 批準(zhǔn)文號(hào) 發(fā)放至省級(jí)FDA 申請(qǐng)人 3 年內(nèi)實(shí)施臨床試驗(yàn) 報(bào)送臨床試驗(yàn)資料至 CDE 《藥物臨床試驗(yàn)批件》 申請(qǐng)人 圖 35：已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品申請(qǐng)審批流程圖 23 由圖 35，同樣可以得出 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)審評(píng)所需的時(shí)間，如表 33 所示： 表 33：已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)審評(píng)時(shí)限表 審批程序 審批步驟 耗時(shí) 化學(xué)藥品新藥生 產(chǎn)申請(qǐng)審批 省級(jí) FDA 研制情況 、 原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查 ， 抽樣 30 日 藥品檢測(cè)所檢測(cè)樣品 或藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 30 日 60 日 CDE 技術(shù)審評(píng) 160 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計(jì) 250/280 日 在不考慮藥監(jiān)局各系統(tǒng)間文件傳遞的耗時(shí)以及不需要遞交補(bǔ)充材料的情況 下，以每年 250 個(gè)工作日計(jì)算，藥監(jiān)局對(duì) 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審評(píng)至少需 要 12 個(gè) 月 （若藥品標(biāo)準(zhǔn)需要復(fù)核 ， 則需要 個(gè)月 ）。 從圖 31 的非專利藥的申報(bào)數(shù)量來看， FDA 的努力自 2022 起開始有了顯著 的成果。 13 年份 藥品申報(bào)數(shù)量（件） 新藥 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品 2022 年 5428 2887 2022 年 6440 6664 2022 年 6891 10489 2022 年 4264 7050 2022 年 2022 2336 2022 年 2416 1532 2022 年上半年 524 590 合計(jì) 27980 31548 第 3 章 非專利藥國內(nèi)外注冊(cè)申報(bào)審批狀況比較分析 非專利藥在國內(nèi)外申報(bào)歷史數(shù)據(jù)分析 近幾年國內(nèi)新藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申報(bào)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) 首先我們先看一組數(shù)據(jù)，了解一下近幾年國內(nèi)藥品注冊(cè)的概況。 盡管 FDA 一般不要求對(duì)非專利藥進(jìn)行復(fù)雜 、 昂貴 、 耗時(shí)長(zhǎng)的非臨 床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來證明其安全性和有效性 。 CTD 文件是國際公認(rèn)的文件編寫格式 ， 用來制作一個(gè)向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的 結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件，在美國、歐盟、日本均被認(rèn)可。 如果不同時(shí)段的藥品申請(qǐng)都引用相同的 DMF 時(shí)，該DMF 將被重復(fù)審評(píng) [4]。 ” 而 新 《辦法 》在藥品注 冊(cè)上的重要調(diào)整 ， 正是為了鼓勵(lì)藥企多做創(chuàng)新類藥物的研發(fā) ， 遏制改劑型類仿制 藥的泛濫 。 第一部歐洲層面 1965 年 1 月 “反應(yīng)停 ”慘劇 沒有歐盟的市場(chǎng)許可， 上的醫(yī)藥法 規(guī) 26 日 任何藥物都不可以再上 ——Council 市。 3 第 2 章 背景介紹 藥品注冊(cè)的定義 藥品注冊(cè)是指一個(gè)國家或地區(qū)的藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的 申請(qǐng) ， 依照各國或各地區(qū)的法定程序 ， 對(duì)擬上市銷售藥品的安全性 、 有效性 、 質(zhì) 量可控性等進(jìn)行審查 ， 并決定是否許可其上市的過程 ， 同時(shí)也是藥品生產(chǎn)企業(yè)投 入一定資金和研發(fā)周期的藥品研發(fā)項(xiàng)目檢驗(yàn)商業(yè)化行為能力的過程 。 為 此，筆者認(rèn)為借鑒國外經(jīng)過多年證實(shí)行之有效的 DMF 機(jī)制將有利于改善目前非 專利藥注冊(cè)體制存在的種種問題，并對(duì)基于 DMF 機(jī)制的審評(píng)給予適當(dāng)?shù)慕ㄗh， 從而進(jìn)一步完善非專利藥注冊(cè)審批機(jī)制 ， 提高審批效率 ， 使得非專利藥在產(chǎn)品的 安全性、有效性和質(zhì)量可控性上得到更好的保證。 我國目前的注冊(cè)現(xiàn)狀越發(fā)迫切 需要借鑒國外先進(jìn)的科學(xué)理念和注冊(cè)管理規(guī)范 ， 以優(yōu)化注冊(cè)工作 ， 并便于與國際 接軌。 良好的藥品生產(chǎn) 1941 年 美國發(fā)生了磺胺噻咪 改革對(duì)醫(yī)藥生產(chǎn)和質(zhì)量 質(zhì)量管理規(guī) 范 片在生產(chǎn)過程中被苯 的控制 （ GMP） 巴比妥污染的事件 ， 導(dǎo) 致 300 人 受 害 或 死 亡。 但 是 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 存在的漏洞導(dǎo)致大量仿制藥通過更換馬甲的方式 ， 例 如改劑型、換包裝等就以 “ 新藥 ” 方式上市，從而出現(xiàn) “ 一藥多名 ” 現(xiàn)象泛濫。 美國 DMF 藥物管理檔 案 （簡(jiǎn)稱 DMF） 是指藥品生產(chǎn)企業(yè)向 FDA 遞交的注冊(cè)申請(qǐng)待審資 料，內(nèi)容包括藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存中所用的生產(chǎn)設(shè)施、工藝操作、質(zhì)量 控制及其所用原料 、 包裝材料等詳細(xì)信息 。 隨著 ICH 會(huì)議的進(jìn)程 ， 三方對(duì)于在人用藥申請(qǐng)注冊(cè)的技術(shù)要求方面已經(jīng)取得了相 當(dāng)大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一 ， 但各國對(duì)于注冊(cè)申請(qǐng)文件仍然沒有一個(gè)統(tǒng)一的格式 。 非專利藥在美國的定義 非專利藥的英文名稱為 ： “ Generic Drug” ， 直譯 是 “ 通用藥 ” 的意思 ， 因而 也叫通用名藥，國內(nèi)也有很多人稱之為 “ 仿制藥 ” 。因?yàn)閮烧叨季哂幸韵? 特點(diǎn) ： （ 1） 已上 市 （國外或國內(nèi) ） ， 已用于臨床 ， 并證明藥品的安全性和有效性； （ 2）對(duì)藥品的可知性較多，可以獲得該品種的研究、文獻(xiàn)報(bào)道等，可以減免新 藥報(bào)批所需的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù) 、 臨床數(shù)據(jù) 、 生物利用度數(shù)據(jù)等 ； （ 3） 有 較成熟的合 成方法、處方和制備工藝 ； （ 4）有成熟的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法可以參考 [7]； （ 5） 已有藥品說明書 ； （ 6） 生產(chǎn)工藝過程必須符合 GMP。 美國 FDA 在政策上鼓勵(lì)非專利藥的申報(bào) ， 采取一系列措施