【正文】 ）依據(jù)新版《藥 品管理法》和《藥品管理法實施條例》制定頒布了《藥品注冊管理辦法 》 ，標志 著我國藥品注冊管理制度初步完善 ， 藥品注冊工作進人嶄新階段 ， 與國際醫(yī)藥市 場和注冊體制粗步接軌，該法符合我國社會主義市場經(jīng)濟體制和 WTO 規(guī)則，為 我國藥品注冊的規(guī)范化探索作出突出的貢獻 ， 但 是 《藥品注冊管理辦法 》 存在的 漏洞導致大量仿制藥通過更換馬甲的方式 ， 例如改劑型 、 換包裝等就以 “ 新藥 ” 方式上市，從而出現(xiàn) “ 一藥多名 ” 現(xiàn)象泛濫。同時在 GMP 的監(jiān)管力度的不足， 近幾年在國內(nèi)造成多起假藥劣藥傷人事件 。 因此 ， 在人大代表委員的多次呼吁下， 國家食品藥品監(jiān)督管理局于 2022 年 7 月 10 日頒布了新 版 《藥品注冊管理辦法 》 。 但是在短短的五年時間里 ， 中國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)造了連續(xù)幾年注冊申請數(shù)量過萬的記 錄 ， 其中大多數(shù)是重復的品種 ， 而屬于真正意義上的創(chuàng)新藥僅有幾個 。 而同時期 遞交到美國 FDA 的非專利藥申 請 （含非美國本土企業(yè)的申請 ） 五年累計僅為 4000 件 。 大量的申報資料對注冊審評審批工作帶來了巨大的壓力 ， 同時也從側(cè)面反映 了注冊資料的粗放。為此國家食品藥品監(jiān)督管理局自 2022 年 10 月起，不斷深 化審評審批制度改革 ， 嚴格規(guī)范注冊文件的規(guī)范審核 ， 并花費大量的精力清理歷 史遺留問題 。 “ 通過對 萬個藥品開展注冊現(xiàn)場核查撤回了 7999 個藥品注冊 申請；通過開展藥品批準文號清查注銷了 4337 個批準文號；通過開展過渡期品 種集中審評處理了 萬個積壓品種，其中不批準 萬個品種，不批準率達 61%。 [1]” 同時也造成了審評超時嚴重的現(xiàn)象。由此我們可以看出藥品注冊文件 的規(guī)范性和審評的科學性對于藥品監(jiān)管的重要性 。 我國目前的注冊現(xiàn)狀越發(fā)迫切 需要借鑒國外先進的科學理念和注冊管理規(guī)范 ， 以優(yōu)化注冊工作 ， 并便于與國際 接軌。因此推行 DMF 制度，加強藥政管理便應聲而出。 2022 年上半年國家食品藥品監(jiān)督管理局曾在新聞發(fā)布會上透露 ： SFDA 正在 研究推行 DMF（藥品主控文檔）機制，以加強原料藥、中間體、輔料和藥包材 的管理 ， 并將其引入藥品申報審評程序中以優(yōu)化目前的審批制度 [2]。 DMF制度的 執(zhí)行對于目前占據(jù)藥品注冊絕大多數(shù)的非專利藥來說影響是巨大的。 本論文將通過對比分析國內(nèi)外非專利藥注冊狀況 、 審批程序以及注冊文件的 2 差異，發(fā)掘國內(nèi)注冊體制存在的問題，并說明引入 DMF 機制有利于改善我國非 專利藥注冊的現(xiàn)狀 ， 提高藥政監(jiān)管水平 ， 延伸管理觸角 ， 并且有利于藥品注冊與 國際接軌，為今后國際藥品注冊協(xié)調(diào)統(tǒng)一的目標，邁出堅實的一步。 3 第 2 章 背景介紹 藥品注冊的定義 藥品注冊是指一個國家或地區(qū)的藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)藥品注冊申請人的 申請 ， 依照各國或各地區(qū)的法定程序 ， 對擬上市銷售藥品的安全性 、 有效性 、 質(zhì) 量可控性等進行審查 ， 并決定是否許可其上市的過程 ， 同時也是藥品生產(chǎn)企業(yè)投 入一定資金和研發(fā)周期的藥品研發(fā)項目檢驗商業(yè)化行為能力的過程 。 因此的一個 國家的注冊文件的合理性以及審批程序的優(yōu)劣將關系到在國內(nèi)上市藥品對于廣 大民眾的用藥安全和治療效果 ， 以及制藥企業(yè)在藥品研發(fā)過程的規(guī)范性和質(zhì)量可 控性，并且對本國醫(yī)藥市場的繁榮和發(fā)展起著舉足輕重的作用。 藥品注冊的發(fā)展史 歐美藥品注冊的發(fā)展史 談到藥品注冊 ， 不由需要從美國和歐洲藥品注冊史的發(fā)展歷程說起 。 俗話說， 溫故而知新 。 唐太宗李世民曾說 ， “ 以古為鏡可以見興衰 ” 。 尤其是美國藥政管理 經(jīng)歷近百年的發(fā)展 ， 積累了豐富的經(jīng)驗 ， 尤其對我國這樣處于成長期的醫(yī)藥管理 體系可以提供良好的借鑒作用。 表 21 反映了美國藥政法規(guī)的發(fā)展的歷史狀況以及應對措施。 表 21：美國藥政法規(guī)發(fā)展史 法規(guī) 頒布日期 歷史背景 法規(guī)要點 美國第一部醫(yī)藥 1906 年 將假藥 、 劣藥甚至是毒 假藥和偽劣標簽的管理 法規(guī)《純凈食品 品貼上藥品的標簽蜂 首次將藥品的純度納入 和藥品法 》（簡稱 擁入市 ， 為二戰(zhàn)后 ， 美 醫(yī)藥管理體系 PFDA） 國民眾的醫(yī)療健康造 成極大傷害。 4 續(xù)表 法規(guī) 頒布日期 歷史背景 法規(guī)要點 《食品、藥品和 1938 年 6 月 1937 年 ， 美 國 新藥上市前必須提供藥 化妝品法 》（簡稱 Massengil 制藥公司用 品安全性證明的數(shù)據(jù)給 FDCA） 口感很好二甘醇和水 FDA，并建立工廠檢查 的混合液來配置磺胺 制度。 液劑，造 成 107 人死 亡，其中多數(shù)為兒童 《 KefauverHar 1962 年 西 德 制 藥 廠 家 要求生產(chǎn)商必須提供藥 ris 修正案》 RichardsonMerrell 公 品的有效性數(shù)據(jù) 給 司于 1957 年上市一種 FDA，并在標簽上說明 新鎮(zhèn)靜藥沙利度 胺 藥品的副作用 （ thalidomide） ， 作為 非處方安眠藥上市 ， 并 宣稱可以減輕孕婦的 晨吐反應 ， 因而也被稱 之為 “ 反應停 ”, 在 歐美各國廣為孕婦使 用。結(jié) 果 46 個使 用“反 應停 ”的國家中約有一 萬多畸形兒出生。 良好的藥品生產(chǎn) 1941 年 美國發(fā)生了磺胺噻咪 改革對醫(yī)藥生產(chǎn)和質(zhì)量 質(zhì)量管理規(guī) 范 片在生產(chǎn)過程中被苯 的控制 （ GMP） 巴比妥污染的事件 ， 導 致 300 人 受 害 或 死 亡。 5 續(xù)表 法規(guī) 頒布日期 歷史背景 法規(guī)要點 《藥品價格競爭 1984 年 創(chuàng)新品牌藥占據(jù)美國 允許 FDA 不依賴于重復 和專利期恢 復 醫(yī)藥保障體系藥品目 證明藥品安全和有效的 法 》 或 稱 錄的絕大多數(shù) ， 給美國 研究就批準創(chuàng)新品牌藥 “ Waxman 財政帶來極大負擔。 的復制品的上市申請， Hatch” 法案 加快低成本的非專利藥 的上市。允許創(chuàng)新品牌 藥獲得上市批準后有 5 年的市場專營期；并且 為非專利藥制定了 “ 簡 化 新 藥 申 請 ” 程序 。 “WaxmanHatch” 法 案 在刺激新藥繼續(xù)創(chuàng)新研 制發(fā)展的同時，也為非 專利藥的上市創(chuàng)造更好 的機會。 第一部歐洲層面 1965 年 1 月 “反應停 ”慘劇 沒有歐盟的市場許可， 上的醫(yī)藥法 規(guī) 26 日 任何藥物都不可以再上 ——Council 市。 Directive 65/65/EEC 美國食品藥品監(jiān)督管理 局 （簡稱 FDA） 是美國藥品注冊管理機構(gòu) ,自頒布以來， 經(jīng)過逾百年的演變歷程 ， 逐步將藥品注冊管理從簡單粗放的純度的管理發(fā)展形成 現(xiàn)今兼顧藥品安全性有效性和質(zhì)量可控性的具備高度科學性 、 系統(tǒng)性和基于科學 和風險評估的管理體系。由于美國的藥品注冊體制經(jīng)過歷史的磨練已相當成熟， 因而下文中出現(xiàn)的國內(nèi)外注冊方面的比較時，主要意指美國。 中國藥品注冊的發(fā)展史 我國的藥品注冊法規(guī)的形成到目前為止大體經(jīng)歷了四個階段： 6 第一階段 —— 探索， 1962 年，衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合發(fā)出的《有關藥品新產(chǎn) 品管理暫行辦法 》 ， 這是我國首次以法規(guī)形式開始對藥品新產(chǎn)品進行審批管理 [4]。 1963 年 10 月 15 日，衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合發(fā)布了我國藥政管理領域第 一個綜合性法規(guī)文件 — — 《關于藥政管理的若干規(guī)定 》 ，標志著我國藥政管理向 法制化軌道跨出了關鍵性的一步 ， 這是一個從無到有 ， 為藥政立法 ， 打破了我國 藥政管理無法可依的尷尬局面 。 《關于藥政管理的若干規(guī)定》也是第一部系統(tǒng)地 和國際藥品監(jiān)管接軌的藥品監(jiān)管法規(guī) ， 雖然這還沒到制定系統(tǒng)法規(guī) 來 “ 法制 ” 的 程度 [5]。 1978 年，國務院批轉(zhuǎn)試行的《藥政管理條例 》 ，明確規(guī)定新藥的研制、 生產(chǎn)、臨床試驗的相關要求，標志著我國的藥品監(jiān)管體系有了初步的法制雛形。 1979 年 2 月 24 日，衛(wèi)生部與國家醫(yī)藥管理總局共同頒發(fā)了試行版《新藥管理 辦法 》 ，對于新藥的管理建立了一定的基礎 [3]。 第二階段 —— 萌芽，終于， 1984 年 9 月 20 日頒布《中華人民共和國藥品 管理法 》 ，使得我國藥品監(jiān)管正式進入 “ 法制化 ” 時代。 第三階段 —— 曲折， 1998 年，國家藥品監(jiān)督管理局成立，全面梳理了有關 藥品注冊的法規(guī)和規(guī)章，制定一系列藥品注冊神品規(guī)章制度。 2022 年 12 月 1 日國家藥品監(jiān)督管理局按照 2022 年 2 月 28 日修訂的新 版 《藥品管理法 》 和 2022 年 9 月 15 日頒布 的 《藥品管理法實施條例 》 ， 制定頒布 了 《藥品注冊管理辦法 》 ， 該法符合我國社會主義市場經(jīng)濟體制和 WTO 規(guī)則 ， 標志著我國藥品注冊管理制 度更加完善 ， 藥品注冊工作進人嶄新階段 ， 與國際醫(yī)藥市場和注冊體制粗步接軌。 但 是 《藥品注冊管理辦法 》 存在的漏洞導致大量仿制藥通過更換馬甲的方式 ， 例 如改劑型、換包裝等就以 “ 新藥 ” 方式上市，從而出現(xiàn) “ 一藥多名 ” 現(xiàn)象泛濫。 同時在 GMP 的監(jiān)管力度的不足 ， 近幾年在國內(nèi)造成多起假藥劣藥傷人事件 。 因此， 人大代表委員多次呼吁盡快修改《藥品注冊管理辦法 》 。 第四階段 —— 發(fā)展， 2022 年 7 月 10 日，國家食品藥品監(jiān)督管理局副局長吳湞 指出 ： “ 過去這方面標準 、 門檻比較低 ， 所以大家都蜂擁到改劑型的路上來 。 必 須要提高改變劑型 、 改變給藥途徑的技術含量和水平 。 ” 而 新 《辦法 》在藥品注 冊上的重要調(diào)整 ， 正是為了鼓勵藥企多做創(chuàng)新類藥物的研發(fā) ， 遏制改劑型類仿制 藥的泛濫 。 并陸續(xù)頒布 了 《中藥注冊管理補充規(guī)定 》 ， 《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī) 定 》 ， 《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定 》 、 《藥品技術轉(zhuǎn)讓注冊冊管理規(guī)定 》 形成了以 8 《藥品注冊管理辦法 》 為核心的我國藥品注冊管理法規(guī)體系 ， 我國藥品注冊進入 了一個鼓勵創(chuàng)新 、 引導創(chuàng)新的時代 。 自 2022 年 10 月 1 日新 版 《藥品注冊管理辦法》 實施以來，藥品注冊逐步走向規(guī)范化、理性化，同品種申報的比率也從 2022 年 的 1:6 下降為今年的 1:3，中藥已經(jīng)幾乎沒有重復申報現(xiàn)象 [1]。藥品注冊申報總量 減少 ， 重復申報減少 ， 質(zhì)量明顯提高 ， 結(jié)構(gòu)發(fā)生改變 ， 說明藥品注冊逐漸回歸正 常 ， 藥品研發(fā)日益符合國情 。 合理的審評制度 、 權威專家技術資源的的建立 ， 大 大提高了藥品審評審批的科學性 ， 從藥品注冊階段開始保障藥品的安全性 、 有效 性、質(zhì)量可控性。 藥品注冊的發(fā)展史的啟示 我國近幾年頻頻發(fā)生的不良事件，例如 “ 新藥 ” 注冊泛濫、二甘醇事件、毒 牛奶事件等 。 而這些在美國藥政的發(fā)展歷史中都可以找到影子 ， 從另一個角度來 說 ， 如果我國借鑒美國醫(yī)藥界的經(jīng)驗教訓 ， 更好的完善我國的藥政法規(guī)管理 ， 建 立一個良好的注冊機制和監(jiān)管體制，將會避免這些歷史事件的再次發(fā)生。 DMF 的定義及其發(fā)展 DMF 是英文 DRUG MASTER FILE 的簡稱，譯為藥品主控文檔、藥品質(zhì)量 管理檔案 、 藥物管理檔案 、 藥品主文件等 ， 它是反映藥品研發(fā) 、 生產(chǎn)和質(zhì)量管理 的一套完整的文件資料 。 主要包括生產(chǎn)廠簡介 、 具體質(zhì)量規(guī)格和檢驗方法 、 生產(chǎn) 工藝和設備描述、質(zhì)量控制和質(zhì)量管理等方面的內(nèi)容。 DMF 機制作為藥品注冊管 理的重要組成部分在歐美醫(yī)藥監(jiān)管部門發(fā)揮了重要的橋梁作用 ， 尤其是當代融入 風險管理和科學評估的理念，為醫(yī)藥監(jiān)管部門更有效更科學的管理藥品的安全 性、有效性和質(zhì)量可控性提供了有力保障。 下文將簡略介紹作為國際制藥業(yè)主要市場的美國在 DMF 上的要求以及 ICH 推 行通用技術文件的基本內(nèi)容。 美國 DMF 藥物管理檔 案 （簡稱 DMF） 是指藥品生產(chǎn)企業(yè)向 FDA 遞交的注冊申請待審資 料，內(nèi)容包括藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存中所用的生產(chǎn)設施、工藝操作、質(zhì)量 控制及其所用原料 、 包裝材料等詳細信息 。 DMF 只是作為一種參閱性資料在 FDA 存檔，用于支持 IND、 NDA、 ANDA 等申請。其特點是 ① DMF 持有者 9 通過向產(chǎn)品 用戶提供授權信，授權 FDA 在審評該用戶的藥品申請時，同時審評被引 用 的 DMF。這時 DMF 中描述的化學生產(chǎn)和控制部分（即 CMC）的保密資料僅在 FDA 內(nèi)部流通，不會泄漏給用戶。 ② 在 FDA 備案的處于活躍狀態(tài)的 DMF 可以支持所 有使用該產(chǎn)品引用該 DMF 的用戶， DMF 持有者無須向每個用戶重復提供資料。 如果不同時段的藥品申請都引用相同的 DMF