【正文】 的一步 ， 這是一個(gè)從無(wú)到有 ， 為藥政立法 ， 打破了我國(guó) 藥政管理無(wú)法可依的尷尬局面 。 第二階段 —— 萌芽，終于， 1984 年 9 月 20 日頒布《中華人民共和國(guó)藥品 管理法 》 ，使得我國(guó)藥品監(jiān)管正式進(jìn)入 “ 法制化 ” 時(shí)代。 同時(shí)在 GMP 的監(jiān)管力度的不足 ， 近幾年在國(guó)內(nèi)造成多起假藥劣藥傷人事件 。 ” 而 新 《辦法 》在藥品注 冊(cè)上的重要調(diào)整 ， 正是為了鼓勵(lì)藥企多做創(chuàng)新類藥物的研發(fā) ， 遏制改劑型類仿制 藥的泛濫 。 合理的審評(píng)制度 、 權(quán)威專家技術(shù)資源的的建立 ， 大 大提高了藥品審評(píng)審批的科學(xué)性 ， 從藥品注冊(cè)階段開(kāi)始保障藥品的安全性 、 有效 性、質(zhì)量可控性。 主要包括生產(chǎn)廠簡(jiǎn)介 、 具體質(zhì)量規(guī)格和檢驗(yàn)方法 、 生產(chǎn) 工藝和設(shè)備描述、質(zhì)量控制和質(zhì)量管理等方面的內(nèi)容。 DMF 只是作為一種參閱性資料在 FDA 存檔，用于支持 IND、 NDA、 ANDA 等申請(qǐng)。 如果不同時(shí)段的藥品申請(qǐng)都引用相同的 DMF 時(shí)，該DMF 將被重復(fù)審評(píng) [4]。 國(guó)內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)向 FDA 申報(bào)的 DMF 文件屬于 II 型 ， 申請(qǐng)文件的主要內(nèi) 容有 ： 遞交申請(qǐng)書(shū) 、 相關(guān)行政管理信息 、 企業(yè)的承諾聲明 、 申請(qǐng)產(chǎn)品的物理和化 學(xué)性質(zhì)描述 、 產(chǎn)品生產(chǎn)方法詳述 、 產(chǎn)品質(zhì)量控制與生產(chǎn)過(guò)程控制 、 產(chǎn)品穩(wěn)定性實(shí) 驗(yàn) 、 包裝和標(biāo)簽 、 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 、 原材料及成品的貯存與管理 、 文件管理 、 驗(yàn)證、 批號(hào)管理制度、退貨及處理。為此，在 80 年代，歐洲成立歐共 體，并在歐洲開(kāi)展藥品注冊(cè)技術(shù)要求的協(xié)調(diào)工作，取得良好成果。 每個(gè)國(guó)家 對(duì)于提交的技術(shù)報(bào)告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求 。 CTD 文件是國(guó)際公認(rèn)的文件編寫(xiě)格式 ， 用來(lái)制作一個(gè)向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的 結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件，在美國(guó)、歐盟、日本均被認(rèn)可。 模塊 2： 本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容 總結(jié)和概述 的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來(lái)?yè)?dān)任 文件編寫(xiě)工作。 10 在 CTD 文件中，需要原料藥廠家提交的只是在模塊 2 中質(zhì)量概述（ The Quality Overall Summary，即 QOS）部分和模塊 3 質(zhì)量（ Quality）部分中涉及 原料藥的化學(xué)性質(zhì) 、 生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料 。在美國(guó)非專利藥指的是創(chuàng)新 品牌 藥 （ Brandname Drug） 的復(fù)制品 ， 與創(chuàng)新品牌藥具有同樣的劑型 、 安全性、 規(guī)格 、 給藥途徑 、 質(zhì)量 、 性能特征和適應(yīng)癥 ， 并經(jīng)證明具有相同安全性和治療等 療效的仿制藥品 。 盡管 FDA 一般不要求對(duì)非專利藥進(jìn)行復(fù)雜 、 昂貴 、 耗時(shí)長(zhǎng)的非臨 床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)證明其安全性和有效性 。 非專利藥在中國(guó)的定義 11 非專利藥在中國(guó)稱之為 “ 仿制藥 ” ，在《藥品注冊(cè)管理辦法》中定義為國(guó)家 食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 。仿制藥與被仿制藥應(yīng)具有 “ 同質(zhì)性 ” 即 ①“ 藥學(xué)等效 ” ：兩者具有同樣的活 性成分 、 給藥途徑 、 劑型和規(guī)格 ； 并通過(guò)有效的質(zhì)量控制措施保證兩者具有相同 的質(zhì)量和安全性 。 兩 者不同的地方在于 ： （ 1） 在美國(guó)仿制藥必須對(duì) FDA 所選定的參照藥品進(jìn)行對(duì)照仿制 ， 也就是參照藥品必須 依照 FDA“ 橙皮書(shū) ” （ 《經(jīng)過(guò)醫(yī)療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品 》）； （ 2）在美國(guó)仿制藥 要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) ， 對(duì)于隸屬 FDA 生物藥學(xué)分類系 統(tǒng) （簡(jiǎn)稱 BCS） 一類的藥 品 ， 即高可溶性和高通透性的藥品可以申請(qǐng)減免 。 13 年份 藥品申報(bào)數(shù)量（件） 新藥 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品 2022 年 5428 2887 2022 年 6440 6664 2022 年 6891 10489 2022 年 4264 7050 2022 年 2022 2336 2022 年 2416 1532 2022 年上半年 524 590 合計(jì) 27980 31548 第 3 章 非專利藥國(guó)內(nèi)外注冊(cè)申報(bào)審批狀況比較分析 非專利藥在國(guó)內(nèi)外申報(bào)歷史數(shù)據(jù)分析 近幾年國(guó)內(nèi)新藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申報(bào)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) 首先我們先看一組數(shù)據(jù)，了解一下近幾年國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)的概況。這樣的數(shù)字是觸目驚心的，而且這其中還未包括新版《藥品注冊(cè)管理辦 14 法》頒布前大量披上 “ 新藥 ” 外衣的 “ 仿制藥 ” （實(shí)際為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品， 僅是利用審批漏洞，將藥品換個(gè)包裝改個(gè)劑型，蓋頭換面后就成了新藥 ） 。更有甚者， 有一種中藥名叫板藍(lán)根制劑 ， 全國(guó)竟有 1000 多家企業(yè)在生產(chǎn) [8]。 同時(shí)開(kāi)展新的教育計(jì)劃和合作 ， 以幫助消費(fèi)者獲得非專利藥上市的準(zhǔn)確信息。 從圖 31 的非專利藥的申報(bào)數(shù)量來(lái)看， FDA 的努力自 2022 起開(kāi)始有了顯著 的成果。 而且非專利藥生產(chǎn)企業(yè)的增加必然帶來(lái)產(chǎn)品價(jià)格的競(jìng)爭(zhēng) ， 如此龐大的仿制藥 生產(chǎn)隊(duì)伍對(duì)于醫(yī)藥市場(chǎng)的沖擊的可想而知，長(zhǎng)期處于 “紅海 ”中搏殺，對(duì)于制藥企 業(yè)的發(fā)展也好 ， 對(duì)于整個(gè)制藥行業(yè)的發(fā)展也好 ， 都是相當(dāng)不利的 。 非專利藥在國(guó)內(nèi)外注冊(cè)審批程序?qū)Ρ确治? 中國(guó) SFDA 非專利藥審批程序 在本文中，非專利藥包含兩個(gè)部分： 3 類新藥，即國(guó)內(nèi)首仿藥；或 6 類已有國(guó) 家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 18 《不予受理通知書(shū)》 及理由 《受理通知書(shū)》 5 日內(nèi)組織 申請(qǐng)人 要求申請(qǐng)人一次性補(bǔ) 充資料（ 4 個(gè)月內(nèi)） SFDA：制證 （ 10 日） SFDA：制證（ 10 日） 申請(qǐng)人填寫(xiě) 《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》并遞交 新藥臨床申請(qǐng)申報(bào)資料 省級(jí) FDA：申報(bào)資料簽收 省級(jí) FDA ： 形式審查 不符合要求 符合要求 申請(qǐng)人 省級(jí) FDA：藥物研制情況、 原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查（ 30 日） 省級(jí) FDA：遞交申請(qǐng)人注冊(cè) 申報(bào)資料連同審查意見(jiàn)、核 查報(bào)告給 CDE 通知 CDE：技術(shù)審評(píng) （ 90 日） 資料不完整 CDE：補(bǔ)充資料審評(píng) （ 30 日） 審評(píng)意見(jiàn) SFDA：審批 （ 20 日） 符合規(guī)定 不符合規(guī)定 《審批意見(jiàn)通知件》 及理由 《藥物臨床試驗(yàn)批件》 發(fā)放至省級(jí) FDA 申請(qǐng)人 3 年內(nèi)實(shí)施臨床試驗(yàn) 圖 33：化學(xué)藥品新藥臨床申請(qǐng)審批流程圖 19 圖 34：化學(xué)藥品新藥生產(chǎn)申請(qǐng)審批流程圖 20 圖 3圖 3圖 35 備注： SFDA—國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 省級(jí) FDA省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門 CDE—國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 NICPBP—中國(guó)藥品生物制品檢定所 CCD—國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 *：申請(qǐng)人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件的，同時(shí)發(fā)給藥品 批準(zhǔn)文號(hào) 由圖 33 與圖 34， 可以得出 3 類新藥申報(bào)審評(píng)所需的時(shí)間 ， 如表 32 所示： 表 32：新藥申報(bào)審評(píng)時(shí)限表 審批程序 審批步驟 耗時(shí) 化學(xué)藥品新藥臨 床申請(qǐng)審批 省級(jí) FDA 藥物研制情況、原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查 30 日 CDE 技術(shù)審評(píng) 90 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計(jì) 150 日 化學(xué)藥品新藥生 產(chǎn)申請(qǐng)審批 省級(jí) FDA 藥物臨床試驗(yàn)情況 、 原始資料現(xiàn)場(chǎng)核 查，抽樣 30 日 藥品檢測(cè)所藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 60 日 CDE 技術(shù)審評(píng) 150 日 CCD 批量生產(chǎn)過(guò)程現(xiàn)場(chǎng)檢查，抽樣 30 日 藥品檢測(cè)所檢測(cè)樣品 30 日 * CCD 檢查報(bào)告送交 CDE 10 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計(jì) 310 日 總計(jì) 460 日 *注 ： 藥品檢測(cè)所檢測(cè)樣品與 CCD 批量生產(chǎn)過(guò)程現(xiàn)場(chǎng)檢查 ， 抽樣同時(shí)進(jìn)行 ， 不計(jì) 21 入總時(shí)間。 （ 30 日） 省級(jí) FDA：遞交申請(qǐng)人注冊(cè) 申報(bào)資料連同審查意見(jiàn)、核 查報(bào)告、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告 給 CDE 通知 藥品注 CDE：補(bǔ)充資料審評(píng) （ 53 日） 申請(qǐng)人填寫(xiě) 《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》 并遞交仿制藥申請(qǐng)申報(bào)資料 省級(jí) FDA：申報(bào)資料簽收 省級(jí) FDA： 形式審查 符合要求 《受理通知書(shū)》 5 日內(nèi)組織 不符合要求 《不予受理通知書(shū)》 及理由 申請(qǐng)人 藥品檢測(cè)所： 檢測(cè)樣品（ 30 日） 或標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（ 60 日） 省級(jí) FDA： 申報(bào)資料審查 符合規(guī)定 不符合規(guī)定 通知藥品檢測(cè)所 停止注冊(cè)檢驗(yàn) 《審批意見(jiàn)通知 件》及理由 申請(qǐng)人 冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告 省級(jí) FDA CDE：技術(shù)審評(píng) （ 160 日） 資料不完整 要求申請(qǐng)人一次性補(bǔ) 充資料（ 4 個(gè)月內(nèi)） CDE：綜合技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)、樣品生產(chǎn) 現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果 審評(píng)意見(jiàn) SFDA：制證 （ 10 日） 不符合規(guī)定 SFDA：審批 （ 20 日） 需要臨床試驗(yàn) 符合規(guī)定 SFDA：制證 （ 10 日） 《審批意見(jiàn)通知件》 及理由 SFDA：制證（ 10 日） 批準(zhǔn)文號(hào) 發(fā)放至省級(jí)FDA 申請(qǐng)人 3 年內(nèi)實(shí)施臨床試驗(yàn) 報(bào)送臨床試驗(yàn)資料至 CDE 《藥物臨床試驗(yàn)批件》 申請(qǐng)人 圖 35：已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品申請(qǐng)審批流程圖 23 由圖 35，同樣可以得出 6 類已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)審評(píng)所需的時(shí)間，如表 33 所示： 表 33：已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)審評(píng)時(shí)限表 審批程序 審批步驟 耗時(shí) 化學(xué)藥品新藥生 產(chǎn)申請(qǐng)審批 省級(jí) FDA 研制情況 、 原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查 ， 抽樣 30 日 藥品檢測(cè)所檢測(cè)樣品 或藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 30 日 60 日 CDE 技術(shù)審評(píng) 160 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計(jì) 250/280 日 在不考慮藥監(jiān)局各系統(tǒng)間文件傳遞的耗時(shí)以及不需要遞交補(bǔ)充材料的情況 下，以每年 250 個(gè)工作日計(jì)算，藥監(jiān)局對(duì) 6 類已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審評(píng)至少需 要 12 個(gè) 月 （若藥品標(biāo)準(zhǔn)需要復(fù)核 ， 則需要 個(gè)月 ）。現(xiàn)場(chǎng)檢 查的滿意報(bào)告是 ANDA 批準(zhǔn)的重要組成部分 。 而且令人可喜的是， 26 2022 年上半年批準(zhǔn)的新藥生產(chǎn)申請(qǐng)中出現(xiàn)了 8 件一類新藥 [1]。 27 批準(zhǔn)數(shù)量 美國(guó) FDA 非專利藥批準(zhǔn)情況 800 600 400 25 40 40 61 73 56 95 63 101 108 164 213 147 200 0 212 273 225 186 244 234 321 263 380 344 371 470 451 1996 1997 1998 1999 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 年份 ANDA 批準(zhǔn)（件） 條件性批準(zhǔn)（件） 圖 38： 1996 年至 2022 年美國(guó) FDA 非專利藥批準(zhǔn)情況 （備注 ： 19962022 的美國(guó) FDA 非專利藥申請(qǐng)數(shù)量來(lái)自美國(guó) FDA 藥品評(píng)估和研究 中心主任 Steven