【正文】 的一步 ， 這是一個從無到有 ， 為藥政立法 ， 打破了我國 藥政管理無法可依的尷尬局面 。 第二階段 —— 萌芽，終于， 1984 年 9 月 20 日頒布《中華人民共和國藥品 管理法 》 ，使得我國藥品監(jiān)管正式進(jìn)入 “ 法制化 ” 時代。 同時在 GMP 的監(jiān)管力度的不足 ， 近幾年在國內(nèi)造成多起假藥劣藥傷人事件 。 ” 而 新 《辦法 》在藥品注 冊上的重要調(diào)整 ， 正是為了鼓勵藥企多做創(chuàng)新類藥物的研發(fā) ， 遏制改劑型類仿制 藥的泛濫 。 合理的審評制度 、 權(quán)威專家技術(shù)資源的的建立 ， 大 大提高了藥品審評審批的科學(xué)性 ， 從藥品注冊階段開始保障藥品的安全性 、 有效 性、質(zhì)量可控性。 主要包括生產(chǎn)廠簡介 、 具體質(zhì)量規(guī)格和檢驗(yàn)方法 、 生產(chǎn) 工藝和設(shè)備描述、質(zhì)量控制和質(zhì)量管理等方面的內(nèi)容。 DMF 只是作為一種參閱性資料在 FDA 存檔，用于支持 IND、 NDA、 ANDA 等申請。 如果不同時段的藥品申請都引用相同的 DMF 時，該DMF 將被重復(fù)審評 [4]。 國內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)向 FDA 申報的 DMF 文件屬于 II 型 ， 申請文件的主要內(nèi) 容有 ： 遞交申請書 、 相關(guān)行政管理信息 、 企業(yè)的承諾聲明 、 申請產(chǎn)品的物理和化 學(xué)性質(zhì)描述 、 產(chǎn)品生產(chǎn)方法詳述 、 產(chǎn)品質(zhì)量控制與生產(chǎn)過程控制 、 產(chǎn)品穩(wěn)定性實(shí) 驗(yàn) 、 包裝和標(biāo)簽 、 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 、 原材料及成品的貯存與管理 、 文件管理 、 驗(yàn)證、 批號管理制度、退貨及處理。為此，在 80 年代，歐洲成立歐共 體，并在歐洲開展藥品注冊技術(shù)要求的協(xié)調(diào)工作，取得良好成果。 每個國家 對于提交的技術(shù)報告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求 。 CTD 文件是國際公認(rèn)的文件編寫格式 ， 用來制作一個向藥品注冊機(jī)構(gòu)遞交的 結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件，在美國、歐盟、日本均被認(rèn)可。 模塊 2： 本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容 總結(jié)和概述 的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來擔(dān)任 文件編寫工作。 10 在 CTD 文件中，需要原料藥廠家提交的只是在模塊 2 中質(zhì)量概述（ The Quality Overall Summary，即 QOS）部分和模塊 3 質(zhì)量（ Quality）部分中涉及 原料藥的化學(xué)性質(zhì) 、 生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料 。在美國非專利藥指的是創(chuàng)新 品牌 藥 （ Brandname Drug） 的復(fù)制品 ， 與創(chuàng)新品牌藥具有同樣的劑型 、 安全性、 規(guī)格 、 給藥途徑 、 質(zhì)量 、 性能特征和適應(yīng)癥 ， 并經(jīng)證明具有相同安全性和治療等 療效的仿制藥品 。 盡管 FDA 一般不要求對非專利藥進(jìn)行復(fù)雜 、 昂貴 、 耗時長的非臨 床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來證明其安全性和有效性 。 非專利藥在中國的定義 11 非專利藥在中國稱之為 “ 仿制藥 ” ，在《藥品注冊管理辦法》中定義為國家 食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 。仿制藥與被仿制藥應(yīng)具有 “ 同質(zhì)性 ” 即 ①“ 藥學(xué)等效 ” ：兩者具有同樣的活 性成分 、 給藥途徑 、 劑型和規(guī)格 ； 并通過有效的質(zhì)量控制措施保證兩者具有相同 的質(zhì)量和安全性 。 兩 者不同的地方在于 ： （ 1） 在美國仿制藥必須對 FDA 所選定的參照藥品進(jìn)行對照仿制 ， 也就是參照藥品必須 依照 FDA“ 橙皮書 ” （ 《經(jīng)過醫(yī)療等同性評價批準(zhǔn)的藥品 》）； （ 2）在美國仿制藥 要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) ， 對于隸屬 FDA 生物藥學(xué)分類系 統(tǒng) （簡稱 BCS） 一類的藥 品 ， 即高可溶性和高通透性的藥品可以申請減免 。 13 年份 藥品申報數(shù)量（件） 新藥 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品 2022 年 5428 2887 2022 年 6440 6664 2022 年 6891 10489 2022 年 4264 7050 2022 年 2022 2336 2022 年 2416 1532 2022 年上半年 524 590 合計 27980 31548 第 3 章 非專利藥國內(nèi)外注冊申報審批狀況比較分析 非專利藥在國內(nèi)外申報歷史數(shù)據(jù)分析 近幾年國內(nèi)新藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申報統(tǒng)計數(shù)據(jù) 首先我們先看一組數(shù)據(jù)，了解一下近幾年國內(nèi)藥品注冊的概況。這樣的數(shù)字是觸目驚心的，而且這其中還未包括新版《藥品注冊管理辦 14 法》頒布前大量披上 “ 新藥 ” 外衣的 “ 仿制藥 ” （實(shí)際為已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品， 僅是利用審批漏洞，將藥品換個包裝改個劑型，蓋頭換面后就成了新藥 ） 。更有甚者， 有一種中藥名叫板藍(lán)根制劑 ， 全國竟有 1000 多家企業(yè)在生產(chǎn) [8]。 同時開展新的教育計劃和合作 ， 以幫助消費(fèi)者獲得非專利藥上市的準(zhǔn)確信息。 從圖 31 的非專利藥的申報數(shù)量來看， FDA 的努力自 2022 起開始有了顯著 的成果。 而且非專利藥生產(chǎn)企業(yè)的增加必然帶來產(chǎn)品價格的競爭 ， 如此龐大的仿制藥 生產(chǎn)隊(duì)伍對于醫(yī)藥市場的沖擊的可想而知，長期處于 “紅海 ”中搏殺，對于制藥企 業(yè)的發(fā)展也好 ， 對于整個制藥行業(yè)的發(fā)展也好 ， 都是相當(dāng)不利的 。 非專利藥在國內(nèi)外注冊審批程序?qū)Ρ确治? 中國 SFDA 非專利藥審批程序 在本文中，非專利藥包含兩個部分： 3 類新藥，即國內(nèi)首仿藥；或 6 類已有國 家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 18 《不予受理通知書》 及理由 《受理通知書》 5 日內(nèi)組織 申請人 要求申請人一次性補(bǔ) 充資料（ 4 個月內(nèi)） SFDA：制證 （ 10 日） SFDA：制證（ 10 日） 申請人填寫 《藥品注冊申請表》并遞交 新藥臨床申請申報資料 省級 FDA：申報資料簽收 省級 FDA ： 形式審查 不符合要求 符合要求 申請人 省級 FDA：藥物研制情況、 原始資料現(xiàn)場核查（ 30 日） 省級 FDA：遞交申請人注冊 申報資料連同審查意見、核 查報告給 CDE 通知 CDE：技術(shù)審評 （ 90 日） 資料不完整 CDE：補(bǔ)充資料審評 （ 30 日） 審評意見 SFDA：審批 （ 20 日） 符合規(guī)定 不符合規(guī)定 《審批意見通知件》 及理由 《藥物臨床試驗(yàn)批件》 發(fā)放至省級 FDA 申請人 3 年內(nèi)實(shí)施臨床試驗(yàn) 圖 33：化學(xué)藥品新藥臨床申請審批流程圖 19 圖 34：化學(xué)藥品新藥生產(chǎn)申請審批流程圖 20 圖 3圖 3圖 35 備注： SFDA—國家食品藥品監(jiān)督管理局 省級 FDA省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門 CDE—國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 NICPBP—中國藥品生物制品檢定所 CCD—國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 *：申請人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件的，同時發(fā)給藥品 批準(zhǔn)文號 由圖 33 與圖 34， 可以得出 3 類新藥申報審評所需的時間 ， 如表 32 所示： 表 32：新藥申報審評時限表 審批程序 審批步驟 耗時 化學(xué)藥品新藥臨 床申請審批 省級 FDA 藥物研制情況、原始資料現(xiàn)場核查 30 日 CDE 技術(shù)審評 90 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計 150 日 化學(xué)藥品新藥生 產(chǎn)申請審批 省級 FDA 藥物臨床試驗(yàn)情況 、 原始資料現(xiàn)場核 查，抽樣 30 日 藥品檢測所藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 60 日 CDE 技術(shù)審評 150 日 CCD 批量生產(chǎn)過程現(xiàn)場檢查，抽樣 30 日 藥品檢測所檢測樣品 30 日 * CCD 檢查報告送交 CDE 10 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計 310 日 總計 460 日 *注 ： 藥品檢測所檢測樣品與 CCD 批量生產(chǎn)過程現(xiàn)場檢查 ， 抽樣同時進(jìn)行 ， 不計 21 入總時間。 （ 30 日） 省級 FDA：遞交申請人注冊 申報資料連同審查意見、核 查報告、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告 給 CDE 通知 藥品注 CDE：補(bǔ)充資料審評 （ 53 日） 申請人填寫 《藥品注冊申請表》 并遞交仿制藥申請申報資料 省級 FDA：申報資料簽收 省級 FDA： 形式審查 符合要求 《受理通知書》 5 日內(nèi)組織 不符合要求 《不予受理通知書》 及理由 申請人 藥品檢測所： 檢測樣品（ 30 日） 或標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（ 60 日） 省級 FDA： 申報資料審查 符合規(guī)定 不符合規(guī)定 通知藥品檢測所 停止注冊檢驗(yàn) 《審批意見通知 件》及理由 申請人 冊檢驗(yàn)報告 省級 FDA CDE：技術(shù)審評 （ 160 日） 資料不完整 要求申請人一次性補(bǔ) 充資料（ 4 個月內(nèi)） CDE：綜合技術(shù)審評意見、樣品生產(chǎn) 現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果 審評意見 SFDA：制證 （ 10 日） 不符合規(guī)定 SFDA：審批 （ 20 日） 需要臨床試驗(yàn) 符合規(guī)定 SFDA：制證 （ 10 日） 《審批意見通知件》 及理由 SFDA：制證（ 10 日） 批準(zhǔn)文號 發(fā)放至省級FDA 申請人 3 年內(nèi)實(shí)施臨床試驗(yàn) 報送臨床試驗(yàn)資料至 CDE 《藥物臨床試驗(yàn)批件》 申請人 圖 35：已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品申請審批流程圖 23 由圖 35，同樣可以得出 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報審評所需的時間，如表 33 所示： 表 33：已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報審評時限表 審批程序 審批步驟 耗時 化學(xué)藥品新藥生 產(chǎn)申請審批 省級 FDA 研制情況 、 原始資料現(xiàn)場核查 ， 抽樣 30 日 藥品檢測所檢測樣品 或藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 30 日 60 日 CDE 技術(shù)審評 160 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計 250/280 日 在不考慮藥監(jiān)局各系統(tǒng)間文件傳遞的耗時以及不需要遞交補(bǔ)充材料的情況 下，以每年 250 個工作日計算，藥監(jiān)局對 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審評至少需 要 12 個 月 （若藥品標(biāo)準(zhǔn)需要復(fù)核 ， 則需要 個月 ）?，F(xiàn)場檢 查的滿意報告是 ANDA 批準(zhǔn)的重要組成部分 。 而且令人可喜的是， 26 2022 年上半年批準(zhǔn)的新藥生產(chǎn)申請中出現(xiàn)了 8 件一類新藥 [1]。 27 批準(zhǔn)數(shù)量 美國 FDA 非專利藥批準(zhǔn)情況 800 600 400 25 40 40 61 73 56 95 63 101 108 164 213 147 200 0 212 273 225 186 244 234 321 263 380 344 371 470 451 1996 1997 1998 1999 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 年份 ANDA 批準(zhǔn)（件） 條件性批準(zhǔn)（件） 圖 38： 1996 年至 2022 年美國 FDA 非專利藥批準(zhǔn)情況 （備注 ： 19962022 的美國 FDA 非專利藥申請數(shù)量來自美國 FDA 藥品評估和研究 中心主任 Steven