【正文】 . 38 第 5 章 非專利藥國(guó)內(nèi)建立 DMF 機(jī)制的探討 . ............................. 41 建立 DMF 機(jī)制的意義 ........................................................................ 41 建立檔案管理制度，改變注冊(cè)結(jié)構(gòu) ........................................... 41 擴(kuò) 大監(jiān)管觸角，從源頭控制藥品質(zhì)量 ........................................ 42 協(xié)調(diào)上游原料資料公開度與機(jī)密保護(hù)之間的矛盾 ....................... 42 增加輔料的監(jiān)管控制，提高產(chǎn)品安全性 .................................... 42 提高行業(yè)誠(chéng)信度 ........................................................................ 42 基于 DMF 機(jī)制的注冊(cè)審評(píng)的建議 ...................................................... 43 采用 CTD 格式，推行 “以問題為向?qū)?”的審評(píng)模式 ...................... 43 加強(qiáng)對(duì)原輔料、中間體、關(guān)鍵步驟的控制 ................................. 43 指定非專利藥的參照藥品及說明書 ........................................... 44 加強(qiáng)對(duì)非專利藥質(zhì)量控制和臨床方面的技術(shù)要求 ...................... 44 GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查與注冊(cè)審批相結(jié)合 .............................................. 44 設(shè)立非專利藥審批的優(yōu)先級(jí)，促進(jìn)行業(yè)分化 ............................. 45 DMF 機(jī)制下企業(yè)的應(yīng)對(duì)探討 ............................................................... 45 第 6 章 結(jié)論 . ....................................................... 46 參考文獻(xiàn) ........................................................... 47 致 謝 ............................................................. 48 1 第 1 章 序言 2022 年 9 月 15 日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（簡(jiǎn)稱 SFDA）依據(jù)新版《藥 品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》制定頒布了《藥品注冊(cè)管理辦法 》 ，標(biāo)志 著我國(guó)藥品注冊(cè)管理制度初步完善 ， 藥品注冊(cè)工作進(jìn)人嶄新階段 ， 與國(guó)際醫(yī)藥市 場(chǎng)和注冊(cè)體制粗步接軌，該法符合我國(guó)社會(huì)主義市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)體制和 WTO 規(guī)則，為 我國(guó)藥品注冊(cè)的規(guī)范化探索作出突出的貢獻(xiàn) ， 但 是 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 存在的 漏洞導(dǎo)致大量仿制藥通過更換馬甲的方式 ， 例如改劑型 、 換包裝等就以 “ 新藥 ” 方式上市，從而出現(xiàn) “ 一藥多名 ” 現(xiàn)象泛濫。 而同時(shí)期 遞交到美國(guó) FDA 的非專利藥申 請(qǐng) （含非美國(guó)本土企業(yè)的申請(qǐng) ） 五年累計(jì)僅為 4000 件 。 [1]” 同時(shí)也造成了審評(píng)超時(shí)嚴(yán)重的現(xiàn)象。 2022 年上半年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局曾在新聞發(fā)布會(huì)上透露 ： SFDA 正在 研究推行 DMF（藥品主控文檔）機(jī)制，以加強(qiáng)原料藥、中間體、輔料和藥包材 的管理 ， 并將其引入藥品申報(bào)審評(píng)程序中以優(yōu)化目前的審批制度 [2]。 因此的一個(gè) 國(guó)家的注冊(cè)文件的合理性以及審批程序的優(yōu)劣將關(guān)系到在國(guó)內(nèi)上市藥品對(duì)于廣 大民眾的用藥安全和治療效果 ， 以及制藥企業(yè)在藥品研發(fā)過程的規(guī)范性和質(zhì)量可 控性，并且對(duì)本國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的繁榮和發(fā)展起著舉足輕重的作用。 尤其是美國(guó)藥政管理 經(jīng)歷近百年的發(fā)展 ， 積累了豐富的經(jīng)驗(yàn) ， 尤其對(duì)我國(guó)這樣處于成長(zhǎng)期的醫(yī)藥管理 體系可以提供良好的借鑒作用。 液劑，造 成 107 人死 亡，其中多數(shù)為兒童 《 KefauverHar 1962 年 西 德 制 藥 廠 家 要求生產(chǎn)商必須提供藥 ris 修正案》 RichardsonMerrell 公 品的有效性數(shù)據(jù) 給 司于 1957 年上市一種 FDA，并在標(biāo)簽上說明 新鎮(zhèn)靜藥沙利度 胺 藥品的副作用 （ thalidomide） ， 作為 非處方安眠藥上市 ， 并 宣稱可以減輕孕婦的 晨吐反應(yīng) ， 因而也被稱 之為 “ 反應(yīng)停 ”, 在 歐美各國(guó)廣為孕婦使 用。 的復(fù)制品的上市申請(qǐng)， Hatch” 法案 加快低成本的非專利藥 的上市。 Directive 65/65/EEC 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理 局 （簡(jiǎn)稱 FDA） 是美國(guó)藥品注冊(cè)管理機(jī)構(gòu) ,自頒布以來， 經(jīng)過逾百年的演變歷程 ， 逐步將藥品注冊(cè)管理從簡(jiǎn)單粗放的純度的管理發(fā)展形成 現(xiàn)今兼顧藥品安全性有效性和質(zhì)量可控性的具備高度科學(xué)性 、 系統(tǒng)性和基于科學(xué) 和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的管理體系。 《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定》也是第一部系統(tǒng)地 和國(guó)際藥品監(jiān)管接軌的藥品監(jiān)管法規(guī) ， 雖然這還沒到制定系統(tǒng)法規(guī) 來 “ 法制 ” 的 程度 [5]。 第三階段 —— 曲折， 1998 年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立，全面梳理了有關(guān) 藥品注冊(cè)的法規(guī)和規(guī)章，制定一系列藥品注冊(cè)神品規(guī)章制度。 因此， 人大代表委員多次呼吁盡快修改《藥品注冊(cè)管理辦法 》 。 并陸續(xù)頒布 了 《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定 》 ， 《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī) 定 》 ， 《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定 》 、 《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)冊(cè)管理規(guī)定 》 形成了以 8 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 為核心的我國(guó)藥品注冊(cè)管理法規(guī)體系 ， 我國(guó)藥品注冊(cè)進(jìn)入 了一個(gè)鼓勵(lì)創(chuàng)新 、 引導(dǎo)創(chuàng)新的時(shí)代 。 藥品注冊(cè)的發(fā)展史的啟示 我國(guó)近幾年頻頻發(fā)生的不良事件，例如 “ 新藥 ” 注冊(cè)泛濫、二甘醇事件、毒 牛奶事件等 。 DMF 機(jī)制作為藥品注冊(cè)管 理的重要組成部分在歐美醫(yī)藥監(jiān)管部門發(fā)揮了重要的橋梁作用 ， 尤其是當(dāng)代融入 風(fēng)險(xiǎn)管理和科學(xué)評(píng)估的理念，為醫(yī)藥監(jiān)管部門更有效更科學(xué)的管理藥品的安全 性、有效性和質(zhì)量可控性提供了有力保障。其特點(diǎn)是 ① DMF 持有者 9 通過向產(chǎn)品 用戶提供授權(quán)信，授權(quán) FDA 在審評(píng)該用戶的藥品申請(qǐng)時(shí)，同時(shí)審評(píng)被引 用 的 DMF。 DMF 文件根據(jù)內(nèi)容共有五種類型 ： I 型 ， 生產(chǎn)地點(diǎn)和廠房設(shè)施 、 人員 ； II 型， 中間體、原料藥和藥品； III 型，包裝物料； IV 型，藥用輔料、著色劑、香料、 香精及其它添加劑； V 型，非臨床數(shù)據(jù)資料和臨床數(shù)據(jù)資料。 上報(bào)的 DMF 文件原件在 FDA 收到后經(jīng)初審，如符合有關(guān)規(guī)定的基本要求， FDA 就會(huì)發(fā)通知函并頒發(fā)給一個(gè) DMF 登記號(hào)。此后，美國(guó)、 歐盟和日本三方進(jìn)行多邊對(duì)話，研討協(xié)調(diào)的可能性。 例如在 日本 ， 申請(qǐng)人必須準(zhǔn)備一個(gè)概要來介紹技術(shù)方面的信息 ； 在歐洲則必須提交專家 報(bào)告和表格式的總結(jié)。美國(guó) FDA 的非專利 藥辦公室鼓勵(lì)申請(qǐng)人申請(qǐng) ANDA 時(shí)，采用 CTD 格式。 模塊 3： 產(chǎn)品質(zhì)量信息 文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。 在質(zhì)量概況 中 ,原料藥廠家提供的資料應(yīng)該能夠使質(zhì)量評(píng)審委員對(duì)模塊 3 的相關(guān)內(nèi)容有一個(gè) 大致的了解。 非專利藥必須符合創(chuàng)新藥同樣嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 甚至還要求高 于創(chuàng)新藥所批的標(biāo)準(zhǔn) 。 因?yàn)樵谂鷾?zhǔn)創(chuàng)新品牌藥時(shí) ，該藥品 的安全性和有效性就已經(jīng)建立了 ， 非專利藥廠家只要在申報(bào)文件中所引用創(chuàng)新品 牌藥的 NDA 號(hào)和參照藥品， FDA 即可參考在該 NDA 申報(bào)時(shí)所提供的數(shù)據(jù)，最終 只需證明非專利藥是創(chuàng)新品牌藥復(fù)制品即可 。 仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥 具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用 [6]。 ② “ 生物等效 ” ： 兩者具有相同的體內(nèi)代謝和作用過程 ,進(jìn)而具 有相同的臨床療效 ,且不能產(chǎn)生新的可能的不良反應(yīng) ,以保證仿制藥臨 床 “ 可替代 性 ” 的價(jià)值實(shí)現(xiàn) [9]。 在中國(guó) 3 類藥品要進(jìn)行藥代動(dòng) 力學(xué)試驗(yàn)和臨床 ， 而 6 類藥品中口服固體制劑要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) ， 注射劑等 其他非口服固體制劑 ， 所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的 ， 可以免臨 床研究 [6]。表 31 統(tǒng)計(jì) 2022 年至 2022 年上半年的國(guó)內(nèi)新藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申報(bào)情況。即使 在 2022 年 10 月新版《藥品注冊(cè)管理辦法》頒布后，每年近兩千的仿制藥申報(bào) 仍然是相當(dāng)龐大。 申報(bào)數(shù)量過多， 必然導(dǎo)致注冊(cè)文件質(zhì)量低下 ， 同品種在市場(chǎng)上惡性競(jìng)爭(zhēng) ， 并且對(duì)注冊(cè)審評(píng)造成巨 大壓力。 而且加強(qiáng)了對(duì)已上市仿制藥的監(jiān)測(cè)。 15 申請(qǐng)數(shù)量 ANDA 申請(qǐng)（件） 美國(guó) FDA 非專利藥申請(qǐng)接收情況 1000 800 600 400 200 307 330 345 296 365 320 392 479 635 777 828 880 830 0 1996 1997 1998 1999 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 年份 圖 31： 19962022 美國(guó) FDA 非專利藥申請(qǐng)接收情況 （備注 ： 19962022 的美國(guó) FDA 非專利藥申請(qǐng)數(shù)量來自美國(guó) FDA 藥品評(píng)估和研究 中心主任 Steven Galson, ., MPH 于 2022 年 8 月 8 日所做的題為“ CDER Data Briefing 19962022” 的講座 ； 2022 年的數(shù)據(jù)來自 美國(guó) FDA 藥物科學(xué)辦公 室的 Ted Sherwood 于 2022 年所做的題為 “ Generic Drugs: Overview of ANDA Review Process” 的講座 ； 2022 年數(shù)據(jù)來 自 GPhA 網(wǎng)站 ， ，中一篇題為“ OGD Funding” 的文 章，查詢時(shí)間： 2022 年 10 月 15 日 。 全球領(lǐng)先的為 醫(yī)藥健康行業(yè)提供專業(yè)信息和戰(zhàn)略咨詢服務(wù)的公司 IMS HEALTH 公司對(duì)單一活 16 性成分的創(chuàng)新品牌藥及其非專利藥自 19992022 年的銷售價(jià)格進(jìn)行統(tǒng)計(jì) ， 圖 32 所示。兩者審批程序均涉及藥監(jiān)系統(tǒng)的 4 大部門：審評(píng) ——國(guó)家食品藥 17 品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核或樣品檢測(cè) ——中國(guó)藥品生物制品檢定 所 ， 現(xiàn)場(chǎng)檢查 ——國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 ， 審批 ——國(guó)家食 品藥品監(jiān)督管理局（注冊(cè)司）。 在不考慮藥監(jiān)局各系統(tǒng)間文件傳遞的耗時(shí)以及不需要遞交補(bǔ)充材料的情況 下，以每年 250 個(gè)工作日計(jì)算，藥監(jiān)局對(duì) 3 類新藥的審評(píng)（含臨床和生產(chǎn)）至 少需要 22 個(gè)月。 但是該時(shí)間是基于不需 要進(jìn)行生物等效性的藥品來計(jì)算 ， 一旦藥品需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) ， 其耗時(shí)幾 乎相當(dāng)于 3 類新藥的審評(píng)時(shí)間。 FDA 在 ANDA 注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)過 程中結(jié)合了 GMP 檢查，這樣保障非專利藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，保 證注冊(cè)文件與現(xiàn)場(chǎng) GMP 文件的一致性 ， 同時(shí)確保非專利藥批準(zhǔn)上市后產(chǎn)品質(zhì)量 25 的可預(yù)見性。 圖 37 反映了 2022 年至 2022 年上半年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)批準(zhǔn)情況。 ） 中國(guó) SFDA 批準(zhǔn)時(shí)間歷史數(shù)據(jù) 由于 SFDA 網(wǎng)站沒有公布數(shù)據(jù) ， 按筆者的經(jīng)驗(yàn) ， 在新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法》 實(shí)施之前， 6 類已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的批準(zhǔn)一般只需要 7 到 9 個(gè)月； 3 類新藥的 臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)一般需要 9 到 12 個(gè)月； 3 類新藥的生產(chǎn)批準(zhǔn)一般需要 8 到 12 個(gè) 月。在最終批準(zhǔn)前，稽查部的 GMP 檢查結(jié)果非常重要。 ） 審批歷史數(shù)據(jù)分析 在過去的 8 年里 ， FDA 非專利藥辦公室在預(yù)算的增加上非常有限 ， 但工作量 卻增加了 3 倍 。 隨著預(yù)算的增加 ， FDA非專 利藥辦公室的每年的活動(dòng)也有所增加 ， 也將會(huì)逐步改善非專利藥申請(qǐng)堆積多的現(xiàn) 象。 非專利藥國(guó)內(nèi)外審評(píng)機(jī)構(gòu)的人力資源對(duì)比 中國(guó) SFDA 藥品審評(píng)中心人力資源 藥品審評(píng)中心共有正式人員 120 人，其學(xué)歷構(gòu)成如圖 310 所示，但未獲得 人員的專業(yè)構(gòu)成和職能分工的相關(guān)數(shù)