【正文】 件一類新藥 [1]。 28 月數(shù) 美國(guó) FDA 批準(zhǔn)時(shí)間歷史數(shù)據(jù) 根據(jù) FDA 非專利藥辦公室的規(guī)定，在沒(méi)有修正的情況下，在接到 ANDA 申 請(qǐng)后的 180 天內(nèi)完成審評(píng)。 FDA 已經(jīng)采取 29 措施加快非專利藥的審批過(guò)程，例如給予首次 ANDA 優(yōu)先審批并將時(shí)間控制在 180 天 ， 雇傭更多的員工并培訓(xùn)至相關(guān)的技能水平 。 58 5 18 3 化學(xué)師 生物等效性 /藥劑師 67 2 項(xiàng)目經(jīng)理 /藥學(xué)專家 微生物專家 醫(yī)學(xué)官員 19 數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)專家 IT 專家 管理及后勤人員 93 圖 311：美國(guó) FDA 非專利藥辦公室人員構(gòu)成 （備注 ： 美國(guó) FDA 非專利藥辦公室人員構(gòu)成的數(shù)據(jù)來(lái)源于來(lái)自美國(guó) FDA 藥物科學(xué) 辦公室的 Ted Sherwood 于 2022 年所做的題為 “ Generic D。 在實(shí)施新版《藥品注冊(cè)管理辦法》前，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也曾因?yàn)檫^(guò) 渡期藥品申報(bào)過(guò)多的情況積壓了 萬(wàn)未批準(zhǔn)的品種，從 2022 年 10 月 1 日至 2022 年 6 月底通過(guò)開(kāi)展集中審評(píng)，其中 萬(wàn)個(gè)品種不予批準(zhǔn) [1]。 而稽查部的 GMP 檢查取決于當(dāng)年的預(yù)算和 GMP 檢查人員的配備和培訓(xùn)情況， 還有海外檢查的數(shù)量，往往 ANDA 的批準(zhǔn)都會(huì)因?yàn)榕鷾?zhǔn)前檢查的排隊(duì)延期而順 延。 2022 年至 2022 年上半年 SFDA 藥品注冊(cè)批準(zhǔn)情況 5958 6000 5000 新藥臨床申請(qǐng)（件） 4000 3000 1803 1826 新藥生產(chǎn)申請(qǐng)（件） 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn) 申請(qǐng)（件） 2022 1426 1000 758 776 581 1074 176 0 270 173 238 2022 年 2022 年 2022 年 2022 年上半年 年份 圖 37： 2022 年至 2022 年上半年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)批準(zhǔn)情況 美國(guó) FDA 批準(zhǔn)數(shù)量歷史數(shù)據(jù) 圖 38 反映了 1996 年至 2022 年美國(guó) FDA 非專利藥批準(zhǔn)情況。 非專利藥美國(guó) FDA 審批程序 美國(guó) FDA 對(duì)非專利藥申請(qǐng)的審查主要包括標(biāo)簽、化學(xué) /生物、專利、生物等 效性以及現(xiàn)場(chǎng)檢查等方面，其審評(píng)程序如圖 36 所示： 24 備注： 圖 36：美國(guó) FDA 非專利藥審批流程圖 [10] ANDA—非專利藥簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng) OGDFDA 藥品審評(píng)和研究中心（ CDER）下屬的非專利藥辦公室 FDA 在正式通知受理后 ， 非專利藥辦公室對(duì)該 ANDA 的化學(xué) /微生物 、 標(biāo)簽、 生物等效性的審評(píng)就開(kāi)始同時(shí)進(jìn)行 ， 盡管美 國(guó) 《食品 、 藥品和化妝品法 》 規(guī)定初 審的結(jié)果應(yīng)在六個(gè)月內(nèi)予以答復(fù)，但 FDA 一般都超時(shí)。審評(píng)過(guò)程繁雜，耗時(shí)甚多，而且涉及部門較多， 文件交接數(shù)次，這些都造成非專利藥在國(guó)內(nèi)審批受到限制。 ） 中美非專利藥申報(bào)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)對(duì)比分析 由圖 31 可以看出，盡管美國(guó)制藥業(yè)發(fā)展了近百年，即使非專利藥自 1984 年起也有了 20 多年的發(fā)展 ， 其申報(bào)數(shù)量也只是在近幾年才發(fā)展到每年 800 以上， 而且這是在有政策傾向的基礎(chǔ)上獲得的 。 近幾年美國(guó)非專利藥申報(bào)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù) 同比看看美國(guó) FDA 近幾年非專利藥的注冊(cè)申報(bào)上是否有如此夸張的數(shù)據(jù)。 表 31： 2022 年 2022 年上半年新藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申報(bào)統(tǒng)計(jì) 由于筆者沒(méi)法獲得單純化學(xué)藥的數(shù)據(jù) ， 上述數(shù)據(jù)包括中藥和生物制品 ， 但是化學(xué) 藥在其中占據(jù)主要的比重。 12 非專利藥和仿制藥概念的異同 上文所說(shuō)的 “ 仿制藥 ” 的概念實(shí)際上是俠義的 ， 若要與 FDA 的非專利藥的概 念對(duì)等，除了上述已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品 （ 《藥品注冊(cè)管理辦法》化學(xué)藥品注 冊(cè)分類 6 的品種 ） 外 ， 還應(yīng)包括已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品 （即《藥品注冊(cè)管理辦法》化學(xué)藥品注冊(cè)分類 3 的品種 ） 。 但是要求非專利藥的廠家必須通過(guò) 生物等效性研究證明非專利藥與 FDA 指定的參照制劑在相同試驗(yàn)條件下 ， 服用相 同劑量 ， 其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義 ，以此證明兩者在藥學(xué)上 等同 、 生物等效 ， 具有等同的療效 ， 可以相互替代 。 非專利藥 本文中所指的非專利藥僅包括化學(xué)藥品，不涉及生物藥和中藥。 CTD 共由五個(gè)模塊組成， 模塊 1 是地區(qū)特異性的，模塊 4 和 5 在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的，其內(nèi)容如表 22 所示。最終，于 1990 年 4 月在布 魯塞爾成立 ICH 指導(dǎo)委員會(huì)，會(huì)議決定每?jī)赡暾匍_(kāi)一次 “ 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求 國(guó)際協(xié)調(diào) 會(huì) ” （ International Conference on Harmonization of Technical 9 Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡(jiǎn)稱 ICH） 。 其中 I 型 DMF 已 被 FDA 于 1995 年 7 月正式取消。 下文將簡(jiǎn)略介紹作為國(guó)際制藥業(yè)主要市場(chǎng)的美國(guó)在 DMF 上的要求以及 ICH 推 行通用技術(shù)文件的基本內(nèi)容。 自 2022 年 10 月 1 日新 版 《藥品注冊(cè)管理辦法》 實(shí)施以來(lái)，藥品注冊(cè)逐步走向規(guī)范化、理性化，同品種申報(bào)的比率也從 2022 年 的 1:6 下降為今年的 1:3，中藥已經(jīng)幾乎沒(méi)有重復(fù)申報(bào)現(xiàn)象 [1]。 2022 年 12 月 1 日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局按照 2022 年 2 月 28 日修訂的新 版 《藥品管理法 》 和 2022 年 9 月 15 日頒布 的 《藥品管理法實(shí)施條例 》 ， 制定頒布 了 《藥品注冊(cè)管理辦法 》 ， 該法符合我國(guó)社會(huì)主義市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)體制和 WTO 規(guī)則 ， 標(biāo)志著我國(guó)藥品注冊(cè)管理制 度更加完善 ， 藥品注冊(cè)工作進(jìn)人嶄新階段 ， 與國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)和注冊(cè)體制粗步接軌。由于美國(guó)的藥品注冊(cè)體制經(jīng)過(guò)歷史的磨練已相當(dāng)成熟， 因而下文中出現(xiàn)的國(guó)內(nèi)外注冊(cè)方面的比較時(shí)，主要意指美國(guó)。結(jié) 果 46 個(gè)使 用“反 應(yīng)停 ”的國(guó)家中約有一 萬(wàn)多畸形兒出生。 藥品注冊(cè)的發(fā)展史 歐美藥品注冊(cè)的發(fā)展史 談到藥品注冊(cè) ， 不由需要從美國(guó)和歐洲藥品注冊(cè)史的發(fā)展歷程說(shuō)起 。由此我們可以看出藥品注冊(cè)文件 的規(guī)范性和審評(píng)的科學(xué)性對(duì)于藥品監(jiān)管的重要性 。同時(shí)在 GMP 的監(jiān)管力度的不足， 近幾年在國(guó)內(nèi)造成多起假藥劣藥傷人事件 。 關(guān)鍵詞： 非專利藥（仿制藥 ） 、藥品注冊(cè)、審批、 DMF、 CTD Discussion and Policy Analysis on Regulatory Submission for Generics at Home and Abroad Abstract Generic drugs play a very important role in global pharmaceutical market. Therefore, generic drug regulatory submission, review and approval procedures are of great interests to the industry. Through paring and analyzing the regulatory information of generic drugs from China and abroad, with respect to the historical data of regulatory submission, review and approval procedure, historical data of approval number and approval time, human resource, and regulatory dossier, the author found that deficiencies exist in China in both the requirements of regulatory dossier as well as the review and approval procedures and processes. The author believes that the DMF system, which has been used by other countries and approved to be effective, will be beneficial to address problems generated from China’s current regulatory system for generic drugs. The author also attempts to provide constructive suggestions for DMF based review and approval systems. The goal is to further improve the regulatory review and approval system for generic drugs, to increase the review efficiency, and assure the quality, safety and efficacy of generic drugs. Keywords: Generics Pharmaceutical regulatory submission Review and approval DMF CTD. 目 錄 第 1 章 序言 . ........................................................ 1 第 2 章 背景介紹 . .................................................... 3 藥品注冊(cè)的定義 ................................................................................... 3 藥品注冊(cè)的發(fā)展史 ............................................................................... 3 歐美藥品注冊(cè)的發(fā)展史 ............................................................... 3 中國(guó)藥品注冊(cè)的發(fā)展史 ............................................................... 5 藥品注冊(cè)的發(fā)展史的啟示 ........................................................... 7 DMF 的定義及其發(fā)展 ........................................................................... 7 美國(guó) DMF ................................................................................... 7 通用技術(shù)文件（簡(jiǎn)稱 CTD） ....................................................... 8 非專利藥 ............................................................................................ 10 非專利藥在美國(guó)的定義 ............................................................. 10 非專利藥在中國(guó)的定義 ............................................................. 10 非