【正文】 加速非專利藥的上 市 。 3 類新藥的審批程序 3 類新藥的審批程序分為兩個部分：新藥臨床申請審批（如圖 33 所示）和 新藥生產(chǎn)申請審批（如圖 34 所示 ） 。其中條件性 批準(zhǔn)指的是該 ANDA 技術(shù)和 GMP 方面的審批已經(jīng)通過 ， 但要等待專利問題解決或 專利保護(hù)到期后才能正式頒發(fā)上市批準(zhǔn)件，但若是等待正式批準(zhǔn)的時間超過兩 年， ANDA 批準(zhǔn)前現(xiàn)場檢查還需再次申請進(jìn)行 [4]?？此聘咝У? 背后 ， 無不反映出注冊申請文件的粗糙和規(guī)范性不足以及中國制藥企業(yè)跟風(fēng)似的 盲目報(bào)批 。主要有以下原因：申請過多， 很多文件的審核在 180 天的審核時限內(nèi)還未開始； GMP 現(xiàn)場檢查排隊(duì)，需要批 準(zhǔn)前檢查的結(jié)果才能獲批 ； 審評資料要求修正 ， 導(dǎo)致時限延長等 。 審評的統(tǒng)籌安排情況 按部就班 不同審查內(nèi)容同時進(jìn)行 補(bǔ)充材料 僅允許一次 可多次，審批時限順延 非專利藥國內(nèi)外批準(zhǔn)歷史數(shù)據(jù)對比分析 中國 SFDA 批準(zhǔn)數(shù)量歷史數(shù)據(jù) 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥監(jiān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，自新版《藥品注冊管理辦 法 》 實(shí)施以來藥品注冊申報(bào)總量減少 ， 重復(fù)申報(bào)減少 ， 申報(bào)資料質(zhì)量提高 ， 非專 利藥的批準(zhǔn)數(shù)量由 2022 年非理性的虛高到近兩年理性增加 。 ） 正如圖 32 所示，在市場經(jīng)濟(jì)的背景下，除首仿企業(yè)藥，增加第二家生產(chǎn)企 業(yè)，藥品的生產(chǎn)價格將都到巨大沖擊，由首仿的 94%將至 52%，當(dāng)增加至 713 家企業(yè)時，價格零售價僅剩 20%左右，若是如上文計(jì)算得出平均每個品種有 16 家生產(chǎn)企業(yè)的話，那么零售價只有 10%，企業(yè)的利潤空間所剩無幾，何況對于 那些市場反應(yīng)較好的品種 ， 申報(bào)企業(yè)一般在 30 家以上 ， 這樣必然導(dǎo)致一種結(jié)果， 企業(yè)生產(chǎn)該品種幾乎沒有利潤，從而也加速產(chǎn)品的市場淘汰。查詢國家食品藥品監(jiān)督管理局的網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫，超過 50 家申報(bào)企業(yè)的品種比比皆是，熱門品種更是多達(dá)百家申報(bào)企業(yè)。 “ 仿制藥 ” 的概念不但強(qiáng)調(diào) 了 “ 制 ” ， 而且 在 “ 制 ” 的過程不 是單純的一味仿制，而是有 “ 標(biāo)準(zhǔn) ” 的 “ 制 ” ，在仿制的過程中強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 作為藥品質(zhì)量的終端控制手段 ， 仿制藥的品質(zhì)概念應(yīng)貫穿藥品研發(fā)和生產(chǎn)的全過 程。 模塊 5： 臨床研究報(bào)告 文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。 通用技術(shù)文件（簡稱 CTD） 由于不同國家對于藥品上市制定了不同審批制度 ， 并且在注冊的法規(guī) 、 文件、 技術(shù)要求上不盡相同 ， 隨著制藥公司的國際擴(kuò)張以及市場的全球化 ， 這些不盡相 同的注冊體系成為阻礙世界貿(mào)易的一道屏障。 DMF 的定義及其發(fā)展 DMF 是英文 DRUG MASTER FILE 的簡稱，譯為藥品主控文檔、藥品質(zhì)量 管理檔案 、 藥物管理檔案 、 藥品主文件等 ， 它是反映藥品研發(fā) 、 生產(chǎn)和質(zhì)量管理 的一套完整的文件資料 。 1979 年 2 月 24 日，衛(wèi)生部與國家醫(yī)藥管理總局共同頒發(fā)了試行版《新藥管理 辦法 》 ，對于新藥的管理建立了一定的基礎(chǔ) [3]。 表 21：美國藥政法規(guī)發(fā)展史 法規(guī) 頒布日期 歷史背景 法規(guī)要點(diǎn) 美國第一部醫(yī)藥 1906 年 將假藥 、 劣藥甚至是毒 假藥和偽劣標(biāo)簽的管理 法規(guī)《純凈食品 品貼上藥品的標(biāo)簽蜂 首次將藥品的純度納入 和藥品法 》（簡稱 擁入市 ， 為二戰(zhàn)后 ， 美 醫(yī)藥管理體系 PFDA） 國民眾的醫(yī)療健康造 成極大傷害。為此國家食品藥品監(jiān)督管理局自 2022 年 10 月起，不斷深 化審評審批制度改革 ， 嚴(yán)格規(guī)范注冊文件的規(guī)范審核 ， 并花費(fèi)大量的精力清理歷 史遺留問題 。 但是在短短的五年時間里 ， 中國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)造了連續(xù)幾年注冊申請數(shù)量過萬的記 錄 ， 其中大多數(shù)是重復(fù)的品種 ， 而屬于真正意義上的創(chuàng)新藥僅有幾個 。 唐太宗李世民曾說 ， “ 以古為鏡可以見興衰 ” 。 1963 年 10 月 15 日，衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合發(fā)布了我國藥政管理領(lǐng)域第 一個綜合性法規(guī)文件 — — 《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定 》 ，標(biāo)志著我國藥政管理向 法制化軌道跨出了關(guān)鍵性的一步 ， 這是一個從無到有 ， 為藥政立法 ， 打破了我國 藥政管理無法可依的尷尬局面 。 合理的審評制度 、 權(quán)威專家技術(shù)資源的的建立 ， 大 大提高了藥品審評審批的科學(xué)性 ， 從藥品注冊階段開始保障藥品的安全性 、 有效 性、質(zhì)量可控性。 國內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)向 FDA 申報(bào)的 DMF 文件屬于 II 型 ， 申請文件的主要內(nèi) 容有 ： 遞交申請書 、 相關(guān)行政管理信息 、 企業(yè)的承諾聲明 、 申請產(chǎn)品的物理和化 學(xué)性質(zhì)描述 、 產(chǎn)品生產(chǎn)方法詳述 、 產(chǎn)品質(zhì)量控制與生產(chǎn)過程控制 、 產(chǎn)品穩(wěn)定性實(shí) 驗(yàn) 、 包裝和標(biāo)簽 、 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 、 原材料及成品的貯存與管理 、 文件管理 、 驗(yàn)證、 批號管理制度、退貨及處理。 模塊 2： 本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容 總結(jié)和概述 的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來擔(dān)任 文件編寫工作。 非專利藥在中國的定義 11 非專利藥在中國稱之為 “ 仿制藥 ” ，在《藥品注冊管理辦法》中定義為國家 食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 。這樣的數(shù)字是觸目驚心的，而且這其中還未包括新版《藥品注冊管理辦 14 法》頒布前大量披上 “ 新藥 ” 外衣的 “ 仿制藥 ” （實(shí)際為已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品， 僅是利用審批漏洞，將藥品換個包裝改個劑型，蓋頭換面后就成了新藥 ） 。 而且非專利藥生產(chǎn)企業(yè)的增加必然帶來產(chǎn)品價格的競爭 ， 如此龐大的仿制藥 生產(chǎn)隊(duì)伍對于醫(yī)藥市場的沖擊的可想而知，長期處于 “紅海 ”中搏殺，對于制藥企 業(yè)的發(fā)展也好 ， 對于整個制藥行業(yè)的發(fā)展也好 ， 都是相當(dāng)不利的 ?，F(xiàn)場檢 查的滿意報(bào)告是 ANDA 批準(zhǔn)的重要組成部分 。 美國 FDA 非專利藥中值批準(zhǔn)時間 18 17 1996 1997 1998 1999 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 年份 圖 39： 19962022 年美國 FDA 非專利藥中值批準(zhǔn)時間 （備注 ： 19962022 的美國 FDA 非專利藥申請數(shù)量來自美國 FDA 藥品評估和研究 中心主任 Steven Galson, ., MPH 于 2022 年 8 月 8 日所做的題為“ CDER Data Briefing 19962022” 的講座； 2022 年和 2022 年的數(shù)據(jù)來自 美國 FDA 藥 物 科 學(xué) 辦 公 室 的 Ted Sherwood 于 2022 年所做的題 為 “ Generic Drugs: Overview of ANDA Review Process” 的講座 。 學(xué)士 , 28% 其他 , 3% 博士 , 30% 博士 碩士 學(xué)士 其他 碩士 , 39% 圖 310：中國 SFDA 藥品審評中心人員的學(xué)歷構(gòu)成 （備注 ： 藥品審評中心人員的學(xué)歷構(gòu)成的數(shù)據(jù)來源于國家食品藥品監(jiān)督管理局藥 品審評中心網(wǎng)站 2022 年 9 月 29 日） 30 美國 FDA 非專利藥辦公室的人力資源 美國 FDA 非專利藥辦公室現(xiàn)有人員近 270 人 ， 審評員主要由博士構(gòu)成 ， 其中 化學(xué)或生物評審員一般有化學(xué) 、 化工或者藥劑博士學(xué)位 ， 說明書審評員或從事項(xiàng) 目支持工作一般有藥學(xué)博士學(xué)位 [10]。新版《藥品注冊管理辦法》實(shí)施之后， 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的批準(zhǔn)，如 果不要求進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)或臨床 ， 一般需要 1 年以上 ； 3 類新藥的臨床申請 批準(zhǔn)在一次性通過的情況下需要 1 年 ， 多的需要兩年甚至長達(dá)四五年 ； 3 類新藥 的生產(chǎn)申請批準(zhǔn)需要 15 個月以上。 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的審批程序 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品（即國內(nèi)仿制藥）只有一步審批程序，藥品生產(chǎn)企業(yè) 須在具備生產(chǎn)條件的情況下才能申報(bào) ， 但是新 版 《藥品注冊管理辦法 》 限制仿制 藥的申報(bào) ， 在審評程序上延長了國家食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評的時限 ， 甚至 比新藥的技術(shù)審評還多 10 個工作日。 FDA 預(yù)期這些措施可為消費(fèi)者節(jié)省 30 多億 美元 ， 并會因此獲得消費(fèi)者更多的信任從而增加非專利藥的使用 ， 而形成額外幾 十億美元的節(jié)約 。 本章的上述各小節(jié)介紹了本論文將會出現(xiàn)并重點(diǎn)討論的幾個基本概念：注 冊、 FDA、 DMF/CTD、非專利藥。 在美國 ， 非專利藥的申請稱為 “簡化新藥申 請 （” Abbreviated New Drug Application） ，簡稱 ANDA。為解決這些問題，經(jīng)過多年的協(xié)商討論， ICH 決定采用統(tǒng) 一的格式來規(guī)范各個地區(qū)的注冊申請 ， 2022 年 11 月 ICH 指導(dǎo)委員會正式建議新 藥申請采納這種格式，并在 2022 年 7 月起首先在歐盟實(shí)行。這時 DMF 中描述的化學(xué)生產(chǎn)和控制部分（即 CMC）的保密資料僅在 FDA 內(nèi)部流通，不會泄漏給用戶。 第四階段 —— 發(fā)展， 2022 年 7 月 10 日，國家食品藥品監(jiān)督管理局副局長吳湞 指出 ： “ 過去這方面標(biāo)準(zhǔn) 、 門檻比較低 ， 所以大家都蜂擁到改劑型的路上來 。允許創(chuàng)新品牌 藥獲得上市批準(zhǔn)后有 5 年的市場專營期；并且 為非專利藥制定了 “ 簡 化 新 藥 申 請 ” 程序 。 DMF制度的 執(zhí)行對于目前占據(jù)藥品注冊絕大多數(shù)的非專利藥來說影響是巨大的。摘 要 非專利藥在世界醫(yī)藥市場上占據(jù)著舉足輕重的作用 ， 其注冊文件和審批程序 越發(fā)引起業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注 。 2022 年上半年國家食品藥品監(jiān)督管理局曾在新聞發(fā)布會上透露 ： SFDA 正在 研究推行 DMF（藥品主控文檔）機(jī)制，以加強(qiáng)原料藥、中間體、輔料和藥包材 的管理 ， 并將其引入藥品申報(bào)審評程序中以優(yōu)化目前的審批制度 [2]。 的復(fù)制品的上市申請， Hatch” 法案 加快低成本的非專利藥 的上市。 因此， 人大代表委員多次呼吁盡快修改《藥品注冊管理辦法 》 。其特點(diǎn)是 ① DMF 持有者 9 通過向產(chǎn)品 用戶提供授權(quán)信，授權(quán) FDA 在審評該用戶的藥品申請時，同時審評被引 用 的 DMF。 例如在 日本 ， 申請人必須準(zhǔn)備一個概要來介紹技術(shù)方面的信息 ； 在歐洲則必須提交專家 報(bào)告和表格式的總結(jié)。 非專利藥必須符合創(chuàng)新藥同樣嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 甚至還要求高 于創(chuàng)新藥所批的標(biāo)準(zhǔn) 。 在中國 3 類藥品要進(jìn)行藥代動 力學(xué)試驗(yàn)和臨床 ， 而 6 類藥品中口服固體制劑要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) ， 注射劑等 其他非口服固體制劑 ， 所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的 ， 可以免臨 床研究 [6]。 而且加強(qiáng)了對已上市仿制藥的監(jiān)測。 在不考慮藥監(jiān)局各系統(tǒng)間文件傳遞的耗時以及不需要遞交補(bǔ)充材料的情況 下，以每年 250 個工作日計(jì)算，藥監(jiān)局對 3 類新藥的審評（含臨床和生產(chǎn)）至 少需要 22 個月。 ） 中國 SFDA 批準(zhǔn)時間歷史數(shù)據(jù) 由于 SFDA 網(wǎng)站沒有公布數(shù)據(jù) ， 按筆者的經(jīng)驗(yàn) ， 在新 版 《藥品注冊管理辦法》 實(shí)施之前， 6 類已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的批準(zhǔn)一般只需要 7 到 9 個月； 3 類新藥的 臨床申請批準(zhǔn)一般需要 9 到 12 個月； 3 類新藥的生產(chǎn)批準(zhǔn)一般需要 8 到 12 個 月。 非專利藥國內(nèi)外審評機(jī)構(gòu)的人力資源對比 中國 SFDA 藥品審評中心人力資源 藥品審評中心共有正式人員 120 人，其學(xué)歷構(gòu)成如圖 310 所示，但未獲得 人員的專業(yè)構(gòu)成和職能分工的相關(guān)數(shù)據(jù)。 ） 審批歷史數(shù)據(jù)分析 在過去的 8 年里 ， FDA 非專利藥辦公室在預(yù)算的增加上非常有限 ， 但工作量 卻增加了 3 倍 。 FDA 在 ANDA 注冊申請的審評過 程中結(jié)合了 GMP 檢查，這樣保障非專利藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，保 證注冊文件與現(xiàn)場 GMP 文件的一致性 ， 同時確保非專利藥批準(zhǔn)上市后產(chǎn)品質(zhì)量 25 的可預(yù)見性。 全球領(lǐng)先的為 醫(yī)藥健康行業(yè)提供專業(yè)信息和戰(zhàn)略咨詢服務(wù)的公司 IMS HEALTH 公司對單一活 16 性成分的創(chuàng)新品牌藥及其非專利藥自 19992022 年的銷售價格進(jìn)行統(tǒng)計(jì) ， 圖 32 所示。即使 在 2022 年 1