【正文】 996 1997 1998 1999 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 年份 ANDA 批準(zhǔn)（件） 條件性批準(zhǔn)（件） 圖 38： 1996 年至 2022 年美國(guó) FDA 非專利藥批準(zhǔn)情況 （備注 ： 19962022 的美國(guó) FDA 非專利藥申請(qǐng)數(shù)量來自美國(guó) FDA 藥品評(píng)估和研究 中心主任 Steven Galson, ., MPH 于 2022 年 8 月 8 日所做的題為“ CDER Data Briefing 19962022” 的講座； 2022 年和 2022 年的 ANDA 批準(zhǔn)總數(shù)（含條 件性批準(zhǔn)）數(shù)據(jù)來自美國(guó) FDA 藥物科學(xué)辦公室的 Ted Sherwood于 2022 年所做 的題為 “ Generic Drugs: Overview of ANDA Review Process” 的講座； 2022 年和 2022 年的 ANDA 批準(zhǔn)數(shù)來 自 FDA 網(wǎng)站 ： drugsFDA 數(shù)據(jù)庫(kù) ， ， 2022 年 10 月 15 日查詢的結(jié)果 ?，F(xiàn)場(chǎng)檢 查的滿意報(bào)告是 ANDA 批準(zhǔn)的重要組成部分 。 18 《不予受理通知書》 及理由 《受理通知書》 5 日內(nèi)組織 申請(qǐng)人 要求申請(qǐng)人一次性補(bǔ) 充資料（ 4 個(gè)月內(nèi)） SFDA：制證 （ 10 日） SFDA：制證（ 10 日） 申請(qǐng)人填寫 《藥品注冊(cè)申請(qǐng)表》并遞交 新藥臨床申請(qǐng)申報(bào)資料 省級(jí) FDA：申報(bào)資料簽收 省級(jí) FDA ： 形式審查 不符合要求 符合要求 申請(qǐng)人 省級(jí) FDA：藥物研制情況、 原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查（ 30 日） 省級(jí) FDA：遞交申請(qǐng)人注冊(cè) 申報(bào)資料連同審查意見、核 查報(bào)告給 CDE 通知 CDE：技術(shù)審評(píng) （ 90 日） 資料不完整 CDE：補(bǔ)充資料審評(píng) （ 30 日） 審評(píng)意見 SFDA：審批 （ 20 日） 符合規(guī)定 不符合規(guī)定 《審批意見通知件》 及理由 《藥物臨床試驗(yàn)批件》 發(fā)放至省級(jí) FDA 申請(qǐng)人 3 年內(nèi)實(shí)施臨床試驗(yàn) 圖 33：化學(xué)藥品新藥臨床申請(qǐng)審批流程圖 19 圖 34：化學(xué)藥品新藥生產(chǎn)申請(qǐng)審批流程圖 20 圖 3圖 3圖 35 備注： SFDA—國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 省級(jí) FDA省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門 CDE—國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 NICPBP—中國(guó)藥品生物制品檢定所 CCD—國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 *：申請(qǐng)人已持有《藥品生產(chǎn)許可證》并具備生產(chǎn)條件的，同時(shí)發(fā)給藥品 批準(zhǔn)文號(hào) 由圖 33 與圖 34， 可以得出 3 類新藥申報(bào)審評(píng)所需的時(shí)間 ， 如表 32 所示： 表 32：新藥申報(bào)審評(píng)時(shí)限表 審批程序 審批步驟 耗時(shí) 化學(xué)藥品新藥臨 床申請(qǐng)審批 省級(jí) FDA 藥物研制情況、原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查 30 日 CDE 技術(shù)審評(píng) 90 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計(jì) 150 日 化學(xué)藥品新藥生 產(chǎn)申請(qǐng)審批 省級(jí) FDA 藥物臨床試驗(yàn)情況 、 原始資料現(xiàn)場(chǎng)核 查，抽樣 30 日 藥品檢測(cè)所藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核 60 日 CDE 技術(shù)審評(píng) 150 日 CCD 批量生產(chǎn)過程現(xiàn)場(chǎng)檢查，抽樣 30 日 藥品檢測(cè)所檢測(cè)樣品 30 日 * CCD 檢查報(bào)告送交 CDE 10 日 SFDA 審批 20 日 SFDA 制證 10 日 合計(jì) 310 日 總計(jì) 460 日 *注 ： 藥品檢測(cè)所檢測(cè)樣品與 CCD 批量生產(chǎn)過程現(xiàn)場(chǎng)檢查 ， 抽樣同時(shí)進(jìn)行 ， 不計(jì) 21 入總時(shí)間。 而且非專利藥生產(chǎn)企業(yè)的增加必然帶來產(chǎn)品價(jià)格的競(jìng)爭(zhēng) ， 如此龐大的仿制藥 生產(chǎn)隊(duì)伍對(duì)于醫(yī)藥市場(chǎng)的沖擊的可想而知，長(zhǎng)期處于 “紅海 ”中搏殺，對(duì)于制藥企 業(yè)的發(fā)展也好 ， 對(duì)于整個(gè)制藥行業(yè)的發(fā)展也好 ， 都是相當(dāng)不利的 。 同時(shí)開展新的教育計(jì)劃和合作 ， 以幫助消費(fèi)者獲得非專利藥上市的準(zhǔn)確信息。這樣的數(shù)字是觸目驚心的，而且這其中還未包括新版《藥品注冊(cè)管理辦 14 法》頒布前大量披上 “ 新藥 ” 外衣的 “ 仿制藥 ” （實(shí)際為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品， 僅是利用審批漏洞，將藥品換個(gè)包裝改個(gè)劑型，蓋頭換面后就成了新藥 ） 。 兩 者不同的地方在于 ： （ 1） 在美國(guó)仿制藥必須對(duì) FDA 所選定的參照藥品進(jìn)行對(duì)照仿制 ， 也就是參照藥品必須 依照 FDA“ 橙皮書 ” （ 《經(jīng)過醫(yī)療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品 》）； （ 2）在美國(guó)仿制藥 要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) ， 對(duì)于隸屬 FDA 生物藥學(xué)分類系 統(tǒng) （簡(jiǎn)稱 BCS） 一類的藥 品 ， 即高可溶性和高通透性的藥品可以申請(qǐng)減免 。 非專利藥在中國(guó)的定義 11 非專利藥在中國(guó)稱之為 “ 仿制藥 ” ，在《藥品注冊(cè)管理辦法》中定義為國(guó)家 食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 。在美國(guó)非專利藥指的是創(chuàng)新 品牌 藥 （ Brandname Drug） 的復(fù)制品 ， 與創(chuàng)新品牌藥具有同樣的劑型 、 安全性、 規(guī)格 、 給藥途徑 、 質(zhì)量 、 性能特征和適應(yīng)癥 ， 并經(jīng)證明具有相同安全性和治療等 療效的仿制藥品 。 模塊 2： 本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容 總結(jié)和概述 的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來?yè)?dān)任 文件編寫工作。 每個(gè)國(guó)家 對(duì)于提交的技術(shù)報(bào)告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求 。 國(guó)內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)向 FDA 申報(bào)的 DMF 文件屬于 II 型 ， 申請(qǐng)文件的主要內(nèi) 容有 ： 遞交申請(qǐng)書 、 相關(guān)行政管理信息 、 企業(yè)的承諾聲明 、 申請(qǐng)產(chǎn)品的物理和化 學(xué)性質(zhì)描述 、 產(chǎn)品生產(chǎn)方法詳述 、 產(chǎn)品質(zhì)量控制與生產(chǎn)過程控制 、 產(chǎn)品穩(wěn)定性實(shí) 驗(yàn) 、 包裝和標(biāo)簽 、 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 、 原材料及成品的貯存與管理 、 文件管理 、 驗(yàn)證、 批號(hào)管理制度、退貨及處理。 DMF 只是作為一種參閱性資料在 FDA 存檔，用于支持 IND、 NDA、 ANDA 等申請(qǐng)。 合理的審評(píng)制度 、 權(quán)威專家技術(shù)資源的的建立 ， 大 大提高了藥品審評(píng)審批的科學(xué)性 ， 從藥品注冊(cè)階段開始保障藥品的安全性 、 有效 性、質(zhì)量可控性。 同時(shí)在 GMP 的監(jiān)管力度的不足 ， 近幾年在國(guó)內(nèi)造成多起假藥劣藥傷人事件 。 1963 年 10 月 15 日，衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合發(fā)布了我國(guó)藥政管理領(lǐng)域第 一個(gè)綜合性法規(guī)文件 — — 《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定 》 ，標(biāo)志著我國(guó)藥政管理向 法制化軌道跨出了關(guān)鍵性的一步 ， 這是一個(gè)從無到有 ， 為藥政立法 ， 打破了我國(guó) 藥政管理無法可依的尷尬局面 。 5 續(xù)表 法規(guī) 頒布日期 歷史背景 法規(guī)要點(diǎn) 《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng) 1984 年 創(chuàng)新品牌藥占據(jù)美國(guó) 允許 FDA 不依賴于重復(fù) 和專利期恢 復(fù) 醫(yī)藥保障體系藥品目 證明藥品安全和有效的 法 》 或 稱 錄的絕大多數(shù) ， 給美國(guó) 研究就批準(zhǔn)創(chuàng)新品牌藥 “ Waxman 財(cái)政帶來極大負(fù)擔(dān)。 唐太宗李世民曾說 ， “ 以古為鏡可以見興衰 ” 。因此推行 DMF 制度，加強(qiáng)藥政管理便應(yīng)聲而出。 但是在短短的五年時(shí)間里 ， 中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)造了連續(xù)幾年注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量過萬(wàn)的記 錄 ， 其中大多數(shù)是重復(fù)的品種 ， 而屬于真正意義上的創(chuàng)新藥僅有幾個(gè) 。 本文通過對(duì)非專利藥國(guó)內(nèi)外注冊(cè)申報(bào)歷史數(shù)據(jù) 、 注冊(cè) 審批程序 、 批準(zhǔn)數(shù)量歷史數(shù)據(jù) 、 批準(zhǔn)時(shí)間歷史數(shù)據(jù) 、 人力資源 、 注冊(cè)文件的對(duì)比 分析 ， 發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)無論是在注冊(cè)申報(bào)資料要求還是審批方面都存在一定的不足 。為此國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局自 2022 年 10 月起，不斷深 化審評(píng)審批制度改革 ， 嚴(yán)格規(guī)范注冊(cè)文件的規(guī)范審核 ， 并花費(fèi)大量的精力清理歷 史遺留問題 。 本論文將通過對(duì)比分析國(guó)內(nèi)外非專利藥注冊(cè)狀況 、 審批程序以及注冊(cè)文件的 2 差異，發(fā)掘國(guó)內(nèi)注冊(cè)體制存在的問題，并說明引入 DMF 機(jī)制有利于改善我國(guó)非 專利藥注冊(cè)的現(xiàn)狀 ， 提高藥政監(jiān)管水平 ， 延伸管理觸角 ， 并且有利于藥品注冊(cè)與 國(guó)際接軌，為今后國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)統(tǒng)一的目標(biāo)，邁出堅(jiān)實(shí)的一步。 表 21：美國(guó)藥政法規(guī)發(fā)展史 法規(guī) 頒布日期 歷史背景 法規(guī)要點(diǎn) 美國(guó)第一部醫(yī)藥 1906 年 將假藥 、 劣藥甚至是毒 假藥和偽劣標(biāo)簽的管理 法規(guī)《純凈食品 品貼上藥品的標(biāo)簽蜂 首次將藥品的純度納入 和藥品法 》（簡(jiǎn)稱 擁入市 ， 為二戰(zhàn)后 ， 美 醫(yī)藥管理體系 PFDA） 國(guó)民眾的醫(yī)療健康造 成極大傷害。 “WaxmanHatch” 法 案 在刺激新藥繼續(xù)創(chuàng)新研 制發(fā)展的同時(shí)，也為非 專利藥的上市創(chuàng)造更好 的機(jī)會(huì)。 1979 年 2 月 24 日，衛(wèi)生部與國(guó)家醫(yī)藥管理總局共同頒發(fā)了試行版《新藥管理 辦法 》 ，對(duì)于新藥的管理建立了一定的基礎(chǔ) [3]。 必 須要提高改變劑型 、 改變給藥途徑的技術(shù)含量和水平 。 DMF 的定義及其發(fā)展 DMF 是英文 DRUG MASTER FILE 的簡(jiǎn)稱，譯為藥品主控文檔、藥品質(zhì)量 管理檔案 、 藥物管理檔案 、 藥品主文件等 ， 它是反映藥品研發(fā) 、 生產(chǎn)和質(zhì)量管理 的一套完整的文件資料 。 ② 在 FDA 備案的處于活躍狀態(tài)的 DMF 可以支持所 有使用該產(chǎn)品引用該 DMF 的用戶， DMF 持有者無須向每個(gè)用戶重復(fù)提供資料。 通用技術(shù)文件（簡(jiǎn)稱 CTD） 由于不同國(guó)家對(duì)于藥品上市制定了不同審批制度 ， 并且在注冊(cè)的法規(guī) 、 文件、 技術(shù)要求上不盡相同 ， 隨著制藥公司的國(guó)際擴(kuò)張以及市場(chǎng)的全球化 ， 這些不盡相 同的注冊(cè)體系成為阻礙世界貿(mào)易的一道屏障。這就是通用技術(shù)文 件（ Common Technical Document，簡(jiǎn)稱 CTD） [5]。 模塊 5： 臨床研究報(bào)告 文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。 FDA 通過增加 ANDA 申報(bào)的難度讓美國(guó)民 眾增強(qiáng)對(duì)非專利藥使用的信心 ， 也就是對(duì)于非專利藥的安全性和有效性提出了更 為嚴(yán)格的要求 。 “ 仿制藥 ” 的概念不但強(qiáng)調(diào) 了 “ 制 ” ， 而且 在 “ 制 ” 的過程不 是單純的一味仿制，而是有 “ 標(biāo)準(zhǔn) ” 的 “ 制 ” ，在仿制的過程中強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 作為藥品質(zhì)量的終端控制手段 ， 仿制藥的品質(zhì)概念應(yīng)貫穿藥品研發(fā)和生產(chǎn)的全過 程。下述的章節(jié)將會(huì)利用這些概念，并通過對(duì)非 專利藥國(guó)內(nèi)外注冊(cè)體系的分析和討論，說明中國(guó)的非專利藥實(shí)行 DMF 制度的必 要性和可行性，并對(duì)如何將 CTD 格式引入我國(guó)目前的藥品注冊(cè)體系進(jìn)行探討， 并對(duì)其可能出現(xiàn)的問題以及相應(yīng)的解決方案進(jìn)行探索。查詢國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫(kù)，超過 50 家申報(bào)企業(yè)的品種比比皆是，熱門品種更是多達(dá)百家申報(bào)企業(yè)。 FDA 這番努力的目標(biāo)是為了使所有美國(guó)民眾能夠比以往任何時(shí) 候更快地獲得安全、可負(fù)擔(dān)得起和有效的治療產(chǎn)品 [9]。 ） 正如圖 32 所示，在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的背景下，除首仿企業(yè)藥，增加第二家生產(chǎn)企 業(yè)，藥品的生產(chǎn)價(jià)格將都到巨大沖擊，由首仿的 94%將至 52%，當(dāng)增加至 713 家企業(yè)時(shí)，價(jià)格零售價(jià)僅剩 20%左右，若是如上文計(jì)算得出平均每個(gè)品種有 16 家生產(chǎn)企業(yè)的話，那么零售價(jià)只有 10%，企業(yè)的利潤(rùn)空間所剩無幾，何況對(duì)于 那些市場(chǎng)反應(yīng)較好的品種 ， 申報(bào)企業(yè)一般在 30 家以上 ， 這樣必然導(dǎo)致一種結(jié)果， 企業(yè)生產(chǎn)該品種幾乎沒有利潤(rùn)，從而也加速產(chǎn)品的市場(chǎng)淘汰。具體的審評(píng)程序如圖 35 所示： 22 省級(jí) FDA：研制情況和原始資料現(xiàn)場(chǎng)核 查，根據(jù)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn) 現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的 3 批樣 品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。 審評(píng)的統(tǒng)籌安排情況 按部就班 不同審查內(nèi)容同時(shí)進(jìn)行 補(bǔ)充材料 僅允許一次 可多次，審批時(shí)限順延 非專利藥國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)歷史數(shù)據(jù)對(duì)比分析 中國(guó) SFDA 批準(zhǔn)