【正文】 如此制得的分子凝膠在室溫下可穩(wěn)定數(shù)月。 脂質(zhì)體分子凝膠 [19] 皮膚對于大多數(shù)化學(xué)藥物是一種天然屏障，只有很少的藥物以必需的治療劑量滲透進入皮膚。這個體系通常具有較高的粘度，并且是透明或半透明的半固體狀態(tài)。 ③ 卵磷脂，以及棕櫚酸異丙酯本身就是一種皮膚滲透的促進劑。 除了卵磷脂之外，其他合成脂質(zhì)體近來也發(fā)現(xiàn)可使有機溶劑凝膠化，而且凝膠化能力極大依賴于脂質(zhì)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)。為了構(gòu)建糖基化合物凝膠因子，有報道合成了一種帶糖基的固相脂質(zhì)體，其制備過程是利用氯甲基化的聚苯乙烯樹脂為模板，反應(yīng)式和結(jié)構(gòu)如圖 710： 圖 710 糖基的固相脂質(zhì)體反應(yīng)式和結(jié)構(gòu)式 研究發(fā)現(xiàn)，這種帶糖基的脂質(zhì)體對己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙睛等是良好的凝膠因子。有報道認為，能形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)的糖一般來說具有凝膠化能力。這種聚合物水溶液的一個顯著特性是所謂 LCST（低臨界溶液溫度）性質(zhì)。 Poloxamer 的這種特性使其在給藥系統(tǒng)受到極大關(guān)注，尤其在局部或透皮給藥方面。卵磷脂在此是用作滲透促進劑，液體石蠟是增溶卵磷脂的試劑。尤其是在卵磷脂質(zhì)量分數(shù)為 5%~8%時，溶膠迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)槟z。 隨著卵磷脂濃度的增加，滲透量是逐漸降低的， 即較高的粘度延緩了藥物分子的遷移 。 △ ： 2%。而在含 2%卵磷脂的樣品，明顯可見小而均勻的膠束存在。左：不含卵磷脂；右：含 2%卵磷脂。s t / ℃ 滲透量（μg ◇ ： 8%。○ ：0%?！螅簾o卵磷脂；○：卵磷脂濃度為 1%；□：卵磷脂濃度為 5%；△：卵磷脂濃度為 8%。最后在室溫下平衡 24 小時即得凝膠。如同大多數(shù)半固體的凝膠態(tài)物質(zhì)一樣，這種凝膠也具有不可逆的剪切破壞、觸變性等，可以通過加入某些添加劑來改善其流變學(xué)特性。這種所謂 LCST 特性（也是一種溫敏特性）使得聚合物在低溫下“流入”體內(nèi)或創(chuàng)口，隨即在體內(nèi)溫度下失去流動性。 泊洛沙瑪（ Poloxamer）凝膠 [21] Poloxamer 407 是一種具有表面活性的聚氧丙烯 /氧乙烯嵌段共聚物。這與大多數(shù)分子凝膠的SEM 照片是一致的。 這是因為這類化合物本質(zhì)上具有生物相容性，并且是環(huán)境友好的。在水加入后很短時間內(nèi)即形成凝膠。 卵磷脂微乳凝膠在藥物制劑中的應(yīng)用，主要是由于： ① 卵磷脂具有增溶不同物理化學(xué)性質(zhì)的客體分子的能力。因而，凝膠作為透皮給藥的基體材料受到人們的關(guān)注。實驗證明，其它形式的載體所載的大多數(shù)抗原在肌肉注射 8 小時后已經(jīng)清除。在 60℃得到的 v/w/o 乳液類似于常規(guī)的 o/w/o 乳液 。然后用 PBS 稀釋至 7mL，再以 5000rpm 在 4℃下離心 1小時。繼續(xù)以氮氣流干燥此薄膜層，隨后用 6mL 含有羧基熒光素（ ）的trizma 緩沖溶液進行水合化。將混合物在水浴中加熱至 60℃使表面活性劑全部溶解，得到一個清亮的無色溶液。同時，通常的聚合物水凝膠，通常是 pH 敏感的，環(huán)境pH 的改變又會影響藥 物在水凝膠上的負載。也可以與某些復(fù)合的水相懸浮液，即由表面活性劑形成的膠體微囊懸浮液結(jié)合，形成一種多組份體系。其作用機理可能是通過形成一種混合反相膠束。所形成的凝膠，在光學(xué)顯微鏡下可觀察到相互纏結(jié)的纖維狀聚集體分布在凝膠的連續(xù)介質(zhì)中。所制得的分子凝膠是一種外觀上不透明的半固體狀態(tài)。制備過程是在 60℃左右， 將凝膠因子溶（或分散）于有機溶劑中，先制得溶膠相，然后冷卻得到凝膠相。 但由于 AOT 的毒性，認為這種微乳凝膠不可能作為藥物載體。 微乳 /分子凝膠 v/w/o(vesicle in water in oil)[17,18] 1986 年， Haering 首次報道了天然的明膠和微乳的混合物，所形成的體系稱之為微乳凝膠。 Weiss[15]通 過凝膠模板濾取工藝，制備了含有納米尺寸孔洞的膜。 目前正在利用分子的錐形結(jié)構(gòu)開發(fā)分子孔隙的二維定向網(wǎng)絡(luò)。聚合前凝膠的球晶直徑為 20?m~55?m，聚合后為 50?m~105?m。各個球形結(jié)構(gòu)之間僅由少量的細纖維連接在一起。從 X射線衍射數(shù)據(jù)可知，該凝膠因子的分子間的自組裝和堆積是復(fù)雜的，除了該自組裝模型外，還可能有其它的模型存在。由此可模擬出自組裝纖維中 BMDM 分子的空間排列及其結(jié)構(gòu)，如圖 75 所示模型。圖 74 為可聚合凝膠因子在二苯醚中的 TEM 照片。 HHXNCORH HROCNN CORXNCOR 219 圖 72 二元胺衍生物 凝膠因子形成的二苯醚凝膠（左， 2900X）和 水分子凝膠（右）的 TEM 照片（ 7200X） 考慮到這類分子凝膠的穩(wěn)定性和機械性能較差，且容易從亞穩(wěn)態(tài)的凝膠向穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變。另外，可能的π π相互作用也使得延伸的空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)得以形成（圖 71）。其動力學(xué)曲線可以用兩步均相模型進行模擬，第一步是自催化，第二步是一級反應(yīng)。 凝膠因子 BD 對于非極性溶劑的凝膠能力較差。由于水不是有機溶劑，故稱這類凝膠為“分子凝膠”，比稱有機凝膠更恰當。光學(xué)顯微鏡和 EFTEM 均未給出微晶圖像，證明未發(fā)生微晶的固體聚合。 γ射線輻照的聚合纖維的 EFTEM 照片表明，其聚合物納米纖維與輻照前的納米纖維是相似的。經(jīng) UV 輻照 40 min 后的聚合纖維的GPC 圖表明重均分子質(zhì)量 (MW)為 103~ 103 (聚乙烯作參比 )。考慮到其嚴格的位置要求，分子 28 排列成一直線，晶面間距為 nm，相對于納米纖維的平移軸的取向度為 45?。與在固態(tài)發(fā)生聚合的聚聯(lián)乙炔衍生物相比，最大紫外吸收峰發(fā)生了藍移。這些發(fā)現(xiàn)與 化合物28 形成的纖維層狀結(jié)構(gòu)有關(guān)，認為氫鍵網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對纖維有穩(wěn)定作用。 化合物 28 形成的凝膠可承受少量的機械壓力，但 化合物 28 不能在甲醇、氯仿和 DMF 等普通溶劑中形成凝膠。而環(huán)己烷凝膠的微粒的沒有生長得很寬，以至不能使凝膠結(jié)構(gòu)穩(wěn)定化。聚合前，環(huán)己烷凝膠（ [27] = mmol/dm3）的溶膠 — 凝膠相轉(zhuǎn)變溫度（ Tgel）為 46 ℃。化合物 27 含有兩個可進行交聯(lián)反應(yīng)的聯(lián) 乙炔基團，及能進行凝膠化的質(zhì)點即環(huán)己烷二酰胺片斷。光引發(fā)聚合的 25穩(wěn)定時間也大大延長，可以保存數(shù)月而體積和渾濁度不發(fā)生變化。干凝膠的 FTIR表明在 3120cm1和 3050cm1的 CH振動消失了。近來，研究發(fā)現(xiàn)了一類新型的可聚合有機凝膠因子，通過使凝膠因子聚集體原位（ in situ） 聚合，可以改善這類有機凝膠的穩(wěn)定性。 結(jié)構(gòu)式 21 結(jié)構(gòu)式 22 環(huán)糊精衍生物（結(jié)構(gòu)式 23） β 環(huán)糊精（ β CD）是 α 1,4位連接有糖苷單元的環(huán)庚烷糖類形成了一個錐形的冠狀結(jié)構(gòu)。 RN NOX N NORHH HH18 R X1 n d o d e cy l (CH 2 ) 6 2 n d o d e cy l (CH 2 ) 9 3 n d o d e cy l (CH 2 ) 12 4 n d o d e cy l 4 ,4b i p h e n y l5 b e n zyl (CH 2 ) 9 6 (R )1 p h e n yl e th yl (C H 2 ) 9 OOHNOHNH 214 結(jié)構(gòu)式 19 結(jié)構(gòu)式 20 金屬有機化合物（結(jié)構(gòu)式 21, 結(jié)構(gòu)式 22） 單核銅 β 二酮化物的盤狀分子的形狀有利于通過堆積過程而形成棒狀聚集體。 帶有甾基的蒽及蒽醌型凝膠因子 。 a. R= (CH2)7CH3 d. n=3 g. n=12 b. R= e. n=6 c. R= f. n=9 = CH3 b. R= CH2Pn c. R= CH(CH3)2 NH NH RON HN HON H N HO(C H 2 )nN HN HOtBu tBuON HN HO OR ROO 213 表 72 二脲化合物的凝膠化能力 十六烷 p二甲苯 1辛醇 n醋酸丁酯 環(huán)己酮 四氫萘 1 沉淀 沉淀 沉淀 沉淀 沉淀 凝膠 2 凝膠 凝膠 沉淀 凝膠 凝膠 凝膠 3 凝膠 凝膠 沉淀 沉淀 凝膠 凝膠 4 不溶 凝膠 沉淀 沉淀 沉淀 凝膠 5 不溶 凝膠 凝膠 沉淀 凝膠 凝膠 6 沉淀 沉淀 沉淀 沉淀 沉淀 凝膠 甾族衍生物 (結(jié)構(gòu)式 16, 結(jié)構(gòu)式 17) 一些甾族衍生物 [7]由于具有分子手性，能夠?qū)⒂袡C溶劑凝膠化。這些二脲化合物在對二甲苯與四氫萘中可形成透明的凝膠。 X射線確定其結(jié)構(gòu)并證實了晶體是由氫鍵形成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。這些薄層有時出現(xiàn)折疊和堆積，并有可能形成延伸的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。 d~g 對 于幾種有機溶劑例如 1辛醇， 2辛醇和四氫化萘是有效的凝 膠因子，所形成的凝膠也是可逆的。甲基雙十八烷胺不能使 1辛醇形成凝膠，卻能將四甲基四苯基硅氧烷凝膠化。 叔胺及其季胺鹽 [3] 簡單的叔胺及其季胺鹽可與有機溶劑形成熱可逆凝膠，這類有機溶劑有 DMSO、十二烷烴等。 10