【正文】 結(jié)的纖維網(wǎng)絡(luò)組成的。各個球形結(jié)構(gòu)之間僅由少量的細(xì)纖維連接在一起。纖維的直徑為 50nm~500nm。 SEM 圖片還表明該三維纖維網(wǎng)絡(luò)是一種互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。利用偏光顯微鏡在正交偏振條件下觀察光聚合前后的二苯醚凝膠，視野中存在的典型 Maltese 黑十字消光圖像（如圖 78）進(jìn)一步證實(shí)，聚合前后的凝膠中存在 221 的球形結(jié)構(gòu)是一種球晶。聚合前凝膠的球晶直徑為 20?m~55?m，聚合后為 50?m~105?m。 圖 76 可聚合凝膠因子 BMDM 在二苯醚中形成的有機(jī) 凝膠經(jīng)光輻照 150 min 后的掃描 電子顯微鏡照片（ w = %, Pt coated）：左： bar = 30 ?m，右 bar = 10 ?m。 圖 77 BMDM的二苯醚聚合凝膠中，顯示 Maltese十字球晶的正交偏光顯微鏡照片（放大倍數(shù)為 200?）：左：光輻照前； 右：二硬脂酸酰胺基二苯甲烷的二苯醚凝膠； 應(yīng)用 由于在微觀和介觀尺寸結(jié)構(gòu)上的多樣性、熱可逆性、對溶劑的化學(xué)敏感性，使凝膠在未來的應(yīng)用領(lǐng)域中具有廣闊前景，本節(jié)頡集中介紹分子凝膠的載藥體系。 凝膠的一 個重要應(yīng)用前景是用于藥物載體、大分子分離，蛋白質(zhì)結(jié)晶等。 目前正在利用分子的錐形結(jié)構(gòu)開發(fā)分子孔隙的二維定向網(wǎng)絡(luò)。利用凝膠取代液體體系，其優(yōu)點(diǎn)在于許多化學(xué)物質(zhì)被定位，流體動力學(xué)對流減少。這些特點(diǎn)對于各種化合物的緩慢結(jié)晶是重要的。 另一個重要的應(yīng)用前景，是可用凝膠因子作模板制備納米結(jié)構(gòu)材料。 Weiss[15]通 過凝膠模板濾取工藝，制備了含有納米尺寸孔洞的膜。在凝膠模板濾取工藝中，在含有交聯(lián)劑的甲基丙烯酸酯或苯乙 222 烯等可聚合溶劑中加入凝膠因子，制得凝膠?；|(zhì)聚合后，用適合的溶劑將凝膠因子除去，分子凝 膠纖維網(wǎng)絡(luò)被刻在交聯(lián)聚合物基質(zhì)中，得到含有納米尺寸通道的多孔性膜。 Shinkai[16]等 最近用目前流行的溶膠 — 凝膠法，通過用手性分子凝膠因子自組裝纖維作模板，并通過煅燒除去有機(jī)模板后，制備得到了具有手性的螺旋中空二氧化硅纖維。 微乳 /分子凝膠 v/w/o(vesicle in water in oil)[17,18] 1986 年， Haering 首次報(bào)道了天然的明膠和微乳的混合物，所形成的體系稱之為微乳凝膠。明膠是一種天然高分子物質(zhì)，溶于熱水而不溶于冷水。將明膠加入到乳液體系中，相當(dāng)于 一種共乳化劑，當(dāng)冷卻至室溫時(shí)，即形成微乳凝膠。當(dāng)時(shí)所用微乳體系是水、異辛烷和 1,4 雙（ 2乙基己基）磺化琥珀酸鈉鹽（ AOT） 。 但由于 AOT 的毒性，認(rèn)為這種微乳凝膠不可能作為藥物載體。故并未引起重視。顯然，由于這種微乳凝膠是一種微乳天然凝膠，并不是本文所介紹的微乳 /分子凝膠，不容置疑的是，當(dāng)今的微乳 /分子凝膠的概念是起源于當(dāng)初的微乳天然凝膠。 某些有機(jī)溶劑，如十六烷、十四酸異丙酯、玉米油等可以在凝膠因子的作用下發(fā)生凝膠化，如油溶性非離子表面活性劑山梨糖單硬脂酸酯即為這樣一種凝膠因子。制備過程是在 60℃左右， 將凝膠因子溶（或分散）于有機(jī)溶劑中，先制得溶膠相，然后冷卻得到凝膠相。溶膠相在冷卻過程中，將降低凝膠因子與有機(jī)溶劑的親合力。這種親合力實(shí)際上是凝膠因子分子在有機(jī)溶劑中自組裝成為纖維狀聚集體的驅(qū)動力。纖維狀聚集體進(jìn)一步與另外的纖維狀聚集體締合，從而形成一個三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，將有機(jī)溶劑“固定”起來。所制得的分子凝膠是一種外觀上不透明的半固體狀態(tài)。而且是熱可逆的，即加熱此分子凝膠，纖維狀聚集體隨之解締，使之熔融成為溶膠相。而當(dāng)冷卻時(shí)，溶膠相重新回到凝膠狀態(tài)。分子凝膠的微觀形態(tài)可以認(rèn)為是表面活性劑分子所形成的一種反相雙 層結(jié)構(gòu)。所形成的凝膠，在光學(xué)顯微鏡下可觀察到相互纏結(jié)的纖維狀聚集體分布在凝膠的連續(xù)介質(zhì)中。如圖 78 所示 (引自文獻(xiàn)18)。 圖 78 微乳 /分子凝膠的光學(xué)顯微照片 223 親水性的表面活性劑，如聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯（吐溫 20）也可加入這個體系，它可增加長鏈（ C＞ 14）有機(jī)溶劑分子所形成的分子凝膠的穩(wěn)定性。同時(shí)，它還可增加油溶性表面活性劑在上述有機(jī)溶劑中的溶解性。其作用機(jī)理可能是通過形成一種混合反相膠束。顯然，隨著凝膠因子在有機(jī)介質(zhì)中的溶解性的增加，是有利于提高所形 成的分子凝膠的穩(wěn)定性。當(dāng)溶膠相（即山梨糖單硬脂酸酯/聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯 /有機(jī)溶劑）在冷卻過程中，親水的聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯更傾向于結(jié)合在纖維狀聚集體網(wǎng)絡(luò)的雙層膜上， 這種有機(jī)的分子凝膠也可以與某些含有親水性藥物的水相結(jié)合，形成一種油包水（ W/O）的分子凝膠?？勺鳛橛H水性藥物 /疫苗的給藥載體。也可以與某些復(fù)合的水相懸浮液，即由表面活性劑形成的膠體微囊懸浮液結(jié)合，形成一種多組份體系。這種多組份體系與簡單的油包水（ W/O）分子凝膠相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)： ① 保護(hù)某些蛋白類藥物在服 用后不被酶解， ② 所包裹的藥物可實(shí)現(xiàn)緩釋。這種膠體微囊懸浮液體系被稱為 Niosome (nonionic surfactant vesicle)，可以包裹親水性和疏水性藥物，如圖79 所示（引自文獻(xiàn) 19）。 圖 79 微乳 /分子凝膠（ v/w/o）網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的示意圖 這種分子凝膠與通常的聚合物水凝膠（有時(shí)又稱為“智能凝膠”）相比，后者易被微生物污染，而微生物代謝的結(jié)果導(dǎo)致水凝膠結(jié)構(gòu)的瓦解。同時(shí)，通常的聚合物水凝膠，通常是 pH 敏感的，環(huán)境pH 的改變又會影響藥 物在水凝膠上的負(fù)載。而分子凝膠則沒有這些問題，因?yàn)闃?gòu)成分子凝膠基體的有機(jī)溶劑幾乎不可能被微生物污染。另外分子凝膠的流動性也遠(yuǎn)大于聚合物水凝膠。 1．微乳 /分子凝膠（ v/w/o）的制備 224 （ 1）分子凝膠油相的制備： 將山梨糖單硬脂酸酯（體積分?jǐn)?shù)φ =10%）和聚山梨醇酯 20（體積分?jǐn)?shù)φ =2%）加入進(jìn)一個管形瓶內(nèi)，然后加入有機(jī)溶劑，如十六烷、異丙基十四酸酯。將混合物在水浴中加熱至 60℃使表面活性劑全部溶解，得到一個清亮的無色溶液。冷卻至室溫，得到白色不透明的半固體分子凝膠。 （ 2）含有羧基熒光素的 Niosome 懸 浮液的制備： 聚山梨醇酯 膽固醇、膽固醇 聚氧乙烯醚按物質(zhì)的量比為 45： 45： 10（總計(jì) 300μ mol）的比例溶于 15mL 氯仿（ 100ml 圓底燒瓶中），隨后有機(jī)溶劑在 60℃下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上被蒸出。剩余物在瓶壁上形成一層薄膜。繼續(xù)以氮?dú)饬鞲稍锎吮∧?，隨后用 6mL 含有羧基熒光素（ ）的trizma 緩沖溶液進(jìn)行水合化。該緩沖溶液的制備是在 60℃水浴中機(jī)械震搖 1 小時(shí)，薄膜層的水合化溫度為 50℃（山梨糖單硬脂酸酯的凝膠 /液化轉(zhuǎn)變溫度），將所形成的多室 Niosome 懸浮液在暗處冷卻至室溫，經(jīng) Sephadex G50 凝膠柱除去未包裹的羧基熒光素。 （ 3）含有抗原（牛血清白蛋白）的 Niosome 懸浮液的制備： 與上述方法類似，只是水合化時(shí)用放射標(biāo)記的牛血清白蛋白溶液進(jìn)行。將 Niosome 懸浮液冷卻至室溫后，用超速離心機(jī)除去未包裹的抗原。然后用 PBS 稀釋至 7mL，再以 5000rpm 在 4℃下離心 1小時(shí)。除去上清液，再加 7mL PBS 后重復(fù)這一過程，除去上清液后，加入 7mL PBS 即得。 （ 4） v/w/o 分子凝膠的制備： 將 Niosome 懸浮液在 60℃下加入上述的有機(jī)相（ O 相）中，得到微乳 /分子凝膠乳液。 當(dāng)冷卻至室溫， v/w/o 乳液轉(zhuǎn)變成白色不透明的，熱可逆的半固體分子凝膠。在 60℃得到的 v/w/o 乳液類似于常規(guī)的 o/w/o 乳液 。 在 v/w/o 乳液中， Niosome 雙層與表面活性劑膜之間存在著表面活性劑的交換。 如此制得的分子凝膠在室溫下可穩(wěn)定數(shù)月。 2．微乳 /分子凝膠（ v/w/o）的載藥性能 如果采用肌肉注射，所載的牛血清白蛋白是以緩釋的形式從 v/w/o 載體中釋放出來。實(shí)驗(yàn)證明，其它形式的載體所載的大多數(shù)抗原在肌肉注射 8 小時(shí)后已經(jīng)清除。相比之下， v/w/o 凝膠所載的抗原釋放需約 1 天，甚至在 48 小時(shí)后仍有 40%抗原存在。 脂質(zhì)體分子凝膠 [19] 皮膚對于大多數(shù)化學(xué)藥物是一種天然屏障，只有很少的藥物以必需的治療劑量滲透進(jìn)入皮膚。但是，透皮給藥作為一種安全、方便的給藥途徑仍然具有極大的應(yīng)用前景。因而，凝膠作為透皮給藥的基體材料受到人們的關(guān)注。 卵磷脂（常用大豆卵磷脂）在特定條件下，在非極性有機(jī)溶劑中可以形成一種長而柔順的聚集體， 225 并互相纏繞形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，被稱之為“微乳凝膠”。這個體系通常具有較高的粘度，并且是透明或半透明的半固體狀態(tài)。在這些非極性有機(jī)溶劑中，脂肪酸的酯類特別引起藥劑學(xué)家的興趣，例如棕櫚 酸異丙酯。 卵磷脂微乳凝膠在藥物制劑中的應(yīng)用，主要是由于： ① 卵磷脂具有增溶不同物理化學(xué)性質(zhì)的客體分子的能力。 ② 對皮膚的刺激作用輕微。 ③ 卵磷脂，以及棕櫚酸異丙酯本身就是一種皮膚滲透的促進(jìn)劑。 卵磷脂微乳凝膠的制備方法很簡單，例如，在室溫下，將 的卵磷脂溶入 10mL 的棕櫚酸異丙酯，然后在攪拌下加入 的水。在水加入后很短時(shí)間內(nèi)即形成凝膠。研究中所用的模型藥物是吲哚美辛（ indomethacin）或二氯酚酸（ diclofenac），這是一類常用的非類固醇抗炎藥物。 除了卵磷脂之外，其他合成脂質(zhì)體近來也發(fā)現(xiàn)可使有機(jī)溶劑凝膠化，而且凝膠化能力極大依賴于脂質(zhì)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 近來，糖基分子的自組裝在超分子化學(xué)領(lǐng)域日益受到關(guān)注 [20]。 這是因?yàn)檫@類化合物本質(zhì)上具有生物相容性，并且是環(huán)境友好的。然而，糖類化合物分子的復(fù)雜結(jié)構(gòu)往往限制了它們的應(yīng)用。為了構(gòu)建糖基化合物凝膠因子，有報(bào)道合成了一種帶糖基的固相脂質(zhì)體，其制備過程是利用氯甲基化的聚苯乙烯樹脂為模板，反應(yīng)式和結(jié)構(gòu)如圖 710： 圖 710 糖基的固相脂質(zhì)體反應(yīng)式和結(jié)構(gòu)式 研究發(fā)現(xiàn)，這種帶糖基的脂質(zhì)體對己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙睛等是良好的凝膠因子。圖 711 是這種凝膠因子在苯中形成的分子凝膠的 SEM 照片 （ 引自文獻(xiàn) 21）。這與大多數(shù)分子凝膠的SEM 照片是一致的。 226 圖 711 糖脂凝膠因子在苯中形成的分子凝膠的 SEM照片 與大多數(shù)可形成氫鍵的凝膠因子一樣，某些（不是全部）糖類化合物也是一類可以形成凝膠的凝膠因子。有報(bào)道認(rèn)為，能形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)的糖一般來說具有凝膠化能力。為了證實(shí)結(jié)晶與凝膠化能力之間的關(guān)系，合成 了四種糖分子，但只有一種能使苯、甲苯、二甲苯、二苯醚、四乙基硅烷、四氯化碳等