【正文】 人員等應(yīng)能夠保證質(zhì)量管理體系有效運行并符合要求。第二十八條 跟蹤檢查的結(jié)果按照本辦法第十八條、第二十三條的規(guī)定辦理。各設(shè)區(qū)市局負責(zé)對本轄區(qū)取得《藥品GMP證書》的藥品生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場跟蹤檢查，在《藥品GMP證書》有效期內(nèi)應(yīng)每年跟蹤檢查一次，跟蹤檢查情況應(yīng)及時上報省局。第二十五條 經(jīng)省局審批，符合藥品GMP要求的，向申請企業(yè)發(fā)放《藥品GMP證書》和《藥品GMP認證審批件》；不符合藥品GMP要求的，認證檢查不予通過，省局以《藥品GMP認證審批意見》方式通知申請企業(yè)。對公示內(nèi)容有異議的，省局及時組織調(diào)查核實。第二十三條 綜合評定應(yīng)采用風(fēng)險評估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴重程度以及所評估產(chǎn)品的類別對檢查結(jié)果進行評定。檢查組應(yīng)將情況在檢查報告中詳細記錄。第二十條 現(xiàn)場檢查工作完成后，檢查組應(yīng)根據(jù)現(xiàn)場檢查情況，結(jié)合風(fēng)險評估原則提出評定建議。第十九條 檢查組向申請企業(yè)通報現(xiàn)場檢查情況，對檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷內(nèi)容，經(jīng)檢查組成員和申請企業(yè)負責(zé)人簽字，雙方各執(zhí)一份。分析匯總期間，企業(yè)陪同人員應(yīng)回避。申請企業(yè)在檢查過程中應(yīng)及時提供檢查所需的相關(guān)資料。第十三條 省認證中心應(yīng)在現(xiàn)場檢查前通知申請企業(yè)。第三章現(xiàn)場檢查第十一條 省認證中心完成申報資料技術(shù)審查后，應(yīng)當(dāng)在20個工作日內(nèi)制定現(xiàn)場檢查方案、確定檢查組。第十條 省認證中心對申請資料進行技術(shù)審查，需要補充資料的，應(yīng)當(dāng)書面通知申請企業(yè)。向國家局提出認證申請的，應(yīng)同時報送兩份申報資料分別給省、市局備案。藥品生產(chǎn)企業(yè)改建、擴建車間或生產(chǎn)線的，應(yīng)按本辦法重新申請藥品GMP認證。第五條 省認證中心應(yīng)建立和完善質(zhì)量管理體系，確保藥品GMP認證工作質(zhì)量。負責(zé)除注射劑、放射性藥品、生物制品以外其他藥品GMP認證和跟蹤檢查工作以及國家食品藥品監(jiān)督管理局委托開展的藥品GMP檢查工作。第一篇：河北省GMP認證實施細則河北省《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》實施細則第一章 總 則第一條 為加強河北省《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱藥品GMP）認證工作的管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》（以下簡稱《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》）及國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》及其他相關(guān)規(guī)定，制定本實施細則。設(shè)區(qū)市食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱設(shè)區(qū)市局)負責(zé)本轄區(qū)內(nèi)藥品GMP認證企業(yè)的跟蹤檢查工作。省局負責(zé)對省認證中心質(zhì)量管理體系進行評估。第八條 申請藥品GMP認證的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)按規(guī)定填寫《藥品GMP認證申請書》（見附件1），并報送相關(guān)資料。向省局提出認證申請的，應(yīng)同時報送一份申報資料給所在地市局備案。申請企業(yè)應(yīng)按通知要求，在規(guī)定時限內(nèi)完成補充資料，逾期未報的，其認證申請予以終止。上報省局同意后, 在20個工作日內(nèi)組織實施現(xiàn)場檢查?，F(xiàn)場檢查時間一般為3～5天，可根據(jù)具體情況適當(dāng)調(diào)整。第十六條 檢查組應(yīng)嚴格按照現(xiàn)場檢查方案實施檢查，檢查員應(yīng)如實做好檢查記錄。第十八條 檢查缺陷的風(fēng)險評定應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品類別、缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)的次數(shù)。申請企業(yè)對檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷無異議的，應(yīng)對缺陷進行整改，并將整改情況及時報告所在地市局及省局。現(xiàn)場檢查報告應(yīng)附檢查員記錄及相關(guān)資料，并由檢查組成員簽字。中止現(xiàn)場檢查的，省局根據(jù)企業(yè)所在地市局調(diào)查處理結(jié)果，決定是否恢復(fù)認證檢查?，F(xiàn)場檢查綜合評定時，低一級缺陷累計可以上升一級或二級缺陷，已經(jīng)整改完成的缺陷可以降級，嚴重缺陷整改的完成情況應(yīng)進行現(xiàn)場核查。調(diào)查期間，認證工作暫停。行政審批工作時限為20個工作日。第二十七條 省局負責(zé)組織對跟蹤檢查情況進行督導(dǎo)抽查；省認證中心受省局的委托，負責(zé)制訂抽查檢查計劃和方案，確定跟蹤檢查的內(nèi)容及方式，并對現(xiàn)場檢查報告進行審核。第六章 《藥品GMP證書》管理第二十九條 《藥品GMP證書》載明的內(nèi)容應(yīng)與企業(yè)藥品生產(chǎn)許可證明文件所載明相關(guān)內(nèi)容相一致。原發(fā)證機關(guān)應(yīng)對企業(yè)備案情況進行審查，必要時應(yīng)進行現(xiàn)場核查。第三十二條 原發(fā)證機關(guān)收回企業(yè)《藥品GMP證書》時，應(yīng)要求企業(yè)改正。核發(fā)的《藥品GMP證書》重新編號，其有效期截止日與原《藥品GMP證書》相同。省局應(yīng)將信息上傳至國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站。二、審批依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》；《中華人民共和國藥品管理法實施條例》；《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證管理辦法》。（12）環(huán)境保護、廢水廢氣排放、安全消防等有關(guān)證明、證書和標志復(fù)印件。資料不合格的，應(yīng)一次性書面通知申請藥品GMP認證的企業(yè)，限期補充資料；符合要求的，填寫〈藥品GMP認證申報資料受理形式審查意見單〉，并隨資料轉(zhuǎn)交省食品藥品監(jiān)督管理局。逾期未報的中止認證工作。審核、審批時間為20個工作日。，由河北省食品藥品監(jiān)督管理局報國家食品藥品監(jiān)督管理局公告。（2）藥品GMP認證初審申請由國家食品藥品監(jiān)督管理局組織認證和發(fā)證。15月1號場房驗證、空調(diào)凈化完成，設(shè)備安裝完成、純化水硬件設(shè)施完成、消防、環(huán)評計量等各項工作。經(jīng)企業(yè)自查，確認已符合 GMP 認證標準。截止 2004 年 5 月，已經(jīng)完成了口服固體制劑車間、中藥提取車間 和公用工程的改造，進行了從藥人員 GMP 培訓(xùn)，建立了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管 理制度，使企業(yè)達到了設(shè)施齊全，設(shè)備先進，管理到位，產(chǎn)品工藝合理，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的要求。各部門職責(zé)明確，密切協(xié)作，保證了企業(yè)的 正常運行和發(fā)展。其他部門負責(zé)人均有 6 年以上管理工作 經(jīng)驗，勝任本職工作。鑒于 大部分員工未從事過藥品生產(chǎn)工作，針對實際情況，我們從藥品基礎(chǔ)知 識開始，做到有計劃、有針對性、有目的的培訓(xùn)，使員工能夠熟悉藥品 的特性、藥品生產(chǎn)的基本常識、藥品 GMP 認證的重要性等必要的知識。培訓(xùn)開展以來，上至總經(jīng)理，下至普 通員工全面培訓(xùn)，人人把培訓(xùn)當(dāng)做提高自己能力的一件大事。對管理人員，按其崗位要求和公司發(fā)展的實際需要，重點考核對 GMP 的理解、應(yīng)用和管理能力，一切以提高企業(yè)的管理水平和總體實力出 發(fā)，使我們公司的管理在 GMP 的基礎(chǔ)上能有更大的發(fā)展后勁。廠區(qū)總面 積 7860 m2，其中建筑面積 5186m2，水泥路面積 1110m2，草坪面積為 1564 m2，無裸土面積。建成了中藥提取車間和 口服固體制劑車間，新增了總面積為 840m2的倉儲區(qū)、210m2的 質(zhì)量檢驗區(qū)。藥材庫及提取車間普區(qū)內(nèi)墻以環(huán)保型高級水晶漆粉刷，墻面防水、防蒸汽、耐酸堿、不起塵，易于清潔，不易脫落，無霉跡，不對加工生產(chǎn)造成污染。潔凈區(qū)地面為水磨石加銅條，堅固耐 用，無粉塵產(chǎn)生，耐受清洗和消毒。制劑車間總面積 810m2，其中三十萬級潔凈區(qū)面積 550 m2，與目前企 業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。各單個工藝過程基本上 在各自操作間內(nèi)完成，生產(chǎn)時領(lǐng)用的物料除去外包裝后經(jīng)緩沖間進入三 十萬級潔凈區(qū)，經(jīng)粉碎、過篩、稱量、混合制粒、干燥、總混、壓片或 充填、內(nèi)包裝，通過傳遞窗至外包裝間。兩個車間的潔凈區(qū)均設(shè)有單獨的潔具間，放置了無脫落物、易清洗、易消毒的海綿拖把、潔凈抹布、玻璃擦等衛(wèi)生工具，并限定了不同潔具 的使用區(qū)域。根據(jù)公司實際情況更新了水處理設(shè)備，驗證合格后投入使用。臭氧發(fā)生器 產(chǎn)生的臭氧可隨潔凈空氣進入潔凈區(qū)，對區(qū)內(nèi)的空氣、廠房及設(shè)備表面進行消毒，整個 HAVC 系統(tǒng)可確保潔凈區(qū)空氣潔凈度達到三十萬級別。特殊管理藥品庫內(nèi)放置密碼儲存柜，并且雙人操作，嚴格管 理。取樣在潔 凈采樣車內(nèi)進行，由質(zhì)量管理部專職人員取樣，嚴格按《潔凈采樣車標 準操作規(guī)程》和《取樣標準操作程序》進行操作，取樣器具經(jīng)清洗后嚴 格消毒或滅菌，有效地防止了污染或交叉污染。 環(huán)境保護及安全消防 我公司目前未使用毒性及高致敏性等對環(huán)境能造成污染的原料。4．設(shè)備 生產(chǎn)設(shè)備 公司組織專人對國內(nèi)的制藥設(shè)備進行考察、選型、論證，選用安裝 了具有國內(nèi)先進水平的一系列制藥設(shè)備。生產(chǎn)車間所用容器具為不銹鋼或無毒塑料制成，易于清洗、消毒，不污染藥品，符合生產(chǎn)要求。壓縮空氣管道為 304 鋼管，蒸汽管道以保 溫材料包裹后，外覆光滑鋁箔，保證了無脫落物。 計量檢驗儀器 生產(chǎn)車間配備有的電子稱、扭力天平、溫濕度計、微壓差計等儀器、儀表，檢驗實驗室配備了萬分之一精度的電子天平、高效液相色譜儀、紫外分光光度計、熔點儀、pH 計、顯微鏡、旋光儀、恒溫培養(yǎng)箱、溶出 度儀等檢驗儀器及各種規(guī)格的玻璃儀器。由質(zhì)量管理部會同生產(chǎn)技術(shù)部物資科對主要物料供應(yīng)商的質(zhì) 量體系進行評估審計，包括主要原料、輔料、內(nèi)包裝材料和標簽供應(yīng)商 的評估，規(guī)定必須從有藥品生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照或者其他國家規(guī)定證 照的單位著手考察評估，從貨源上減少影響藥品質(zhì)量的因素。物料進廠初驗合格，置于待驗區(qū)，掛黃色“待驗”標志牌，經(jīng)質(zhì)量管理 部專人取樣，檢驗合格后，換綠色“合格”標志牌。規(guī)定了物料的儲存期限，一般不超過三年，期滿后復(fù)驗，儲存期內(nèi)如有特殊情況，由庫管人員或質(zhì)量監(jiān)督員申請復(fù) 驗，按復(fù)驗結(jié)果由質(zhì)量管理部給出處理意見。 標簽和說明書管理 藥品的標簽和說明書嚴格按照國家藥品監(jiān)督管理局 23 號令及相關(guān)法 規(guī)文件制定，其內(nèi)容、式樣、文字與藥品監(jiān)督管理部門批準的一致。廠房、設(shè)備、容器的清潔規(guī)程，按照生產(chǎn)和空氣潔凈度的要求，規(guī)定了清潔方法、程序、間隔時間，使 用的清潔劑或消毒劑。進出潔凈區(qū)必須隨手關(guān)門，以盡量減 少污染，保證潔凈級別。非潔凈區(qū)工作服由專人每周洗滌一次。公司對藥品生產(chǎn)人員建立了健康檔案，對其每年體檢一次，發(fā)現(xiàn)有 傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者，從藥品生產(chǎn)崗位調(diào)離。 驗證實施及再驗證 驗證項目由驗證委員會提出，驗證方案由生產(chǎn)技術(shù)部或質(zhì)量管理部 組織專人制定，驗證委員會負責(zé)審核，驗證委員會主任批準后，其他部 門配合共同實施。8．文件從 2010 年 5 月起，公司成立了 GMP 認證辦公室，組織各部門的具有 實踐經(jīng)驗的技術(shù)人員從事文件起草工作，文件經(jīng)反復(fù)推敲修改，經(jīng)質(zhì)量 管理部或其他部門負責(zé)人審核后，由總經(jīng)理批準執(zhí)行。9．生產(chǎn)管理 工藝規(guī)程和崗位標準操作程序 產(chǎn)品工藝規(guī)程和崗位標準操作程序由生產(chǎn)技術(shù)部組織技術(shù)人員編 寫，生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理修改后，交質(zhì)量管理部審核，最終由總經(jīng)理批準執(zhí) 行。制劑車間領(lǐng)取的 需要進入潔凈區(qū)的物料，在脫外包間除去外包裝，經(jīng)緩沖間除塵凈化后 進入車間物料暫存間。物料、半成品、成品數(shù)量如果發(fā) 生顯著差異，則按生產(chǎn)過程偏差處理，由生產(chǎn)現(xiàn)場工作人員和生產(chǎn)現(xiàn)場 質(zhì)量監(jiān)督員共同查找原因，得出合理解釋，確認無潛在質(zhì)量事故后，方 可按正常產(chǎn)品處理，必要時由質(zhì)量管理部做出判斷，以決定物料或產(chǎn)品的處理辦法。 清場管理 每批產(chǎn)品在生產(chǎn)結(jié)束后，由操作人員按清場 SOP 及時進行清場，做 好清場記錄。中間站存放的物料，均以“黃、綠、紅”三種顏 色的標示牌表示“待驗、合格、不合格”的質(zhì)量狀態(tài)。根據(jù)中藥顆粒劑生產(chǎn)的實際情況，每批藥材投料 100 公斤，根據(jù)制劑設(shè)備的生產(chǎn)能力，提取的稠浸膏分兩批進行制劑生產(chǎn)。飲用水規(guī)定三個月檢驗一次，由四零五衛(wèi)生防疫站按國家 飲用水標準全檢。員工 在生產(chǎn)過程中嚴格遵守各項管理制度，認真執(zhí)行標準操作規(guī)程，保證了 產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量管理部下設(shè) 質(zhì)量保證科負責(zé)質(zhì)量管理，質(zhì)量檢驗科負責(zé)原輔料、包裝材料、半成品、成品的檢驗，留樣穩(wěn)定性考察等工作。標本室所有中藥標本由 漢中市藥品檢驗所提供，作為采購、檢驗中藥材的一個對照樣本。成品發(fā)放前，由質(zhì)量管理部負責(zé)審核批生產(chǎn)記錄，批檢驗記錄及環(huán)境監(jiān)測記錄等與該批藥品生產(chǎn)有關(guān)的記錄，合格后予以 放行，準許銷售。 職責(zé)及供應(yīng)商質(zhì)量評估 質(zhì)量管理部制定了質(zhì)量管理和檢驗人員的職責(zé)，明確其工作范圍、責(zé)任、權(quán)利。根據(jù)銷售記錄能追 查每批藥品的售出情況，以便必要時能及時、全部收回。退貨 和收回產(chǎn)品，由生產(chǎn)技術(shù)部物資科負責(zé)初驗，確認為本公司應(yīng)退貨或收 回批次的產(chǎn)品，置成品庫待驗，向質(zhì)量管理部申請檢驗。我們規(guī)定因質(zhì)量原因退貨或收回的藥品制劑，在質(zhì)量管理部質(zhì)量監(jiān) 督員現(xiàn)場監(jiān)督下由生產(chǎn)技術(shù)部物資科門負責(zé)銷毀，涉及其他批號的產(chǎn)品 時，如經(jīng)檢查不合格，不管有多少批次的產(chǎn)品，必須全部銷毀，所有產(chǎn) 品銷毀均有記錄。如屬藥品質(zhì)量不合格，應(yīng)調(diào)查原因，必要時收回該 批全部產(chǎn)品。2010 年公司決定 實施 GMP 認證，經(jīng)過近一年的緊張工作，至 2004 年 5 月，各項準備工 作基本完成，于 2004 年 5 月中旬開始，各部門進行自檢。14．自查總結(jié)綜上所述，藥業(yè)有限責(zé)任公司組織機構(gòu)健全，管理人員資 歷合格，經(jīng)驗較為豐富，有能力解決藥品生產(chǎn)中的實際問題，操作人員 培訓(xùn)全面，持證上崗，廠房設(shè)施配套齊全，與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，設(shè)備選 型先進，設(shè)計安裝合理，物料、衛(wèi)生、文件管理嚴格到位，驗證充分，生產(chǎn)過程工藝合理，控制嚴密，生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理各項制度合理可行，能夠保證片劑、顆粒劑生產(chǎn)全過程的質(zhì)量，2004 年 6 月，經(jīng)公司組織全 面自查，確認膠囊劑、片劑、顆粒劑生產(chǎn)線符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) 范》，達到了 GMP 認證要求。提取車間設(shè)備采用目前 國內(nèi)較先進的中藥設(shè)備，如多功能提取罐、減壓濃縮罐、真空干燥箱、噴霧干燥機等，可完成藥材煎煮、濃縮、水蒸氣蒸餾、有機溶媒提取 等工藝操作，達到年處理中藥材 1000 噸的生產(chǎn)能力。年生產(chǎn)能力為片劑一億片，膠囊劑 一億粒，顆 粒劑 20 噸。驗證結(jié)果 符合中國藥典 2000 年版純化 水質(zhì)量要求，并 正常運行 21 天，證明系統(tǒng)穩(wěn)定。壓縮空氣系統(tǒng)運行驗 證：在主要用氣點安裝 以滅菌耐壓膠管，用滅 菌生理鹽水浸泡管端在 壓縮空氣系統(tǒng)正常運行 下保持 10—15 分鐘，依 次進行二、三瓶，按無 菌法進性測試 臭氧滅菌效果的驗證需 經(jīng)過 3 次，每次間隔為 一周，臭氧濃度測試每 20 分鐘采樣一次，連續(xù) 監(jiān)測 2 小時。求。物理外觀檢查，無可見 物。物理外觀、殘留 化學(xué)活性物質(zhì) 測試、微生物項 目符合要求。制軟材確認分別在 12 分鐘停機取樣 檢測。考察不同速度下濕顆粒 顆粒的直徑、長度應(yīng)適 的成型情況 中，團聚較少符合規(guī)定考察溫度、熱分布試驗、達到設(shè)定溫度的時間、符合規(guī)定 熱分布試驗最高與最 低溫差＜2℃ 將顆粒和外加輔料加入 三維混合機，分別在混 合 230 分鐘取樣 檢測，在混合機的不同 深度處取 8 個點測定。 %，溶 出 度 ≥75%。符合規(guī)定。