藥物制劑的穩(wěn)定性-wenkub
2023-01-17 19:32:30 本頁面
【正文】 徑 8 ? （ 2） 酰胺類藥物的水解 ? 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺 。 ? （ 1）酯類藥物的水解 ? 含有酯鍵藥物的水溶液，在 H+或 OH或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) 6 ? 藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣， 水解 和 氧化 是藥物降解 2個主要途徑。 反應(yīng)速度 積分式 半衰期 (t1/2) 有效期 () 零級 CC0=kt C0/2k C0/10k 一級、偽一級 lgC=(k/)t+lgC0 ? 式中 Co為 t=0時反應(yīng)物濃度； C為 t時反應(yīng)物濃度； k為反應(yīng)速率常數(shù)， t1/2為藥物降解 50%所需的時間 ， 恒溫時， t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。如酯的水解可用偽一級反應(yīng)處理。 ? 反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。 ? 研究藥物制劑穩(wěn)定性的 任務(wù) ： 探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。 研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 3 ? 藥物制劑穩(wěn)定性： 化學(xué)、物理和生物學(xué) 三個方面。 ? 隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。藥物制劑的穩(wěn)定性 *** 2023326 1 內(nèi) 容 提 要 藥物制劑的穩(wěn)定性概述 1 藥物的化學(xué)降解途徑 2 藥物的化學(xué)降解因素 3 藥物穩(wěn)定性試驗方法 4 2 ? 藥物制劑的 基本要求 ： 安全、有效、穩(wěn)定 。 ? 藥物制劑穩(wěn)定性是 制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn) 的一個重要問題。 （ 1） 化學(xué)穩(wěn)定性 ： 指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量 (或效價）、色澤產(chǎn)生變化。 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) 4 ? 20世紀(jì) 50年代初期 Higuchi等用 化學(xué)動力學(xué)的原理 來評價藥物的穩(wěn)定性。 ? 零級反應(yīng)： 反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素（溶解度、光照度）的影響。 ? 二級反應(yīng)： 反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比。 10%所需的時間 ， 恒溫時， 反應(yīng)物濃度無關(guān)。 ? 其他降解途徑在某些藥物中也有發(fā)生，如 異構(gòu)化、聚合、脫羧 等反應(yīng)。 ? 鹽酸普魯卡因 的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。 屬這類的藥物有 氯霉素 、 青霉素類 、 頭孢菌素類 、 巴比妥類 等藥物 。 ? 如氨芐青霉素在酸 、 堿性溶液中 ， 水解產(chǎn)物為 ?氨芐青霉酰胺酸 ， 其最穩(wěn)定 pH為 ， pH ， t1/2為 39天 。 ? 另外，如 維生素 B、 地西泮、碘苷 等藥物的降解，主要也是水解作用。藥物氧化分解常是 自動氧化 。 ? 藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。 腎上腺素的氧化與左旋多巴類似 ， 先生成腎上腺素紅 ， 最后變成棕紅色聚合物或黑色素 。 吡唑酮類 如氨基比林 、 安乃近 。 ? 易氧化藥物要特別注意光 、 氧 、 金屬離子對他們的影響 ， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的 pH。 ? 四環(huán)素 在酸性條件下，其 4位碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成 4差向四環(huán)素。 在多種維生素制劑中，維生素 A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在 2, 6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。 ? 碳酸氫鈉 注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。 pH對速度常數(shù) K的影響可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH [OH] ? 鹽酸普魯卡因 最穩(wěn)定 pH為 ， pH對本品穩(wěn)定性影響極大。 ? 常用 pH調(diào)節(jié)劑是 鹽酸 與 氫氧化鈉 。 3. 影響藥物制劑降解的因素 20 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 2）廣義酸堿催化的影響 ? 按照 BronstedLowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫 廣義的酸 ，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫 廣義的堿 。 3. 影響藥物制劑降解的因素 21 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 3）溶劑的影響 ? 對于水解的藥物，有時采用 非水溶劑 如 乙醇、丙二醇、甘油 等而使其穩(wěn)定。 ? 相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化。如果藥物是中性分子，因 ZAZB=0，則離子強度增加對分解速度沒有影響。故須正確選用表面活性劑。 3. 影響藥物制劑降解的因素 25 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 1）溫度的影響 ? 藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。 ? 硝普鈉 是一種強效速效降壓藥，實驗表明本品 2%水溶液用 100?C或 115?C滅菌 20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極敏感，臨床上用 5%葡萄糖配制成 %硝普鈉溶液靜脈滴注，在陽光下照射 10min可分解 %，顏色也開始變化， pH下降。 ? 因此，對于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。 ? 焦亞硫酸鈉 （或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥
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