【正文】 重要的計劃和準備，并在研究開始監(jiān)控和管理問題，以確保關(guān)鍵路徑如期進行。 本章將描述一個成功的新藥開發(fā)所需的主要活動。這已成為55個，并與有限的處方，醫(yī)療費用，以及藥物經(jīng)濟學(xué)（本章稍后討論）日益重視更為關(guān)鍵。平均只有約400 ^ 1000我在化合物合成進入發(fā)展。作為候選藥物的進步，通過發(fā)展39。藥物研發(fā)（I）簡介 藥品開發(fā)是一個非常復(fù)雜的過程，需要一個協(xié)調(diào)和溝通不同功能之間的群體廣泛很大。一般兩個種基地發(fā)現(xiàn)，在所有核酸。這些聚合物的一個亞基或核苷酸，使整個通常是一個多核苷酸序列__________。(選擇從黃建忠羅斯和A. Kleemann，藥物化學(xué)，卷。由于只有少數(shù)的化合物，如乙酰水楊酸，對乙酰氨基酚和維生素，是在大量的準備，在實際生產(chǎn)中最需要的多用途（多產(chǎn)品）設(shè)施的地方。清楚。良好生產(chǎn)規(guī)范39。1969年，世界衛(wèi)生組織發(fā)表了`保障藥品質(zhì)量的論文中（WHO技術(shù)報告號418,1969，附錄二，附錄二是有關(guān)`適當?shù)淖龇ǖ馁r償和保障藥品質(zhì)量。進一步的輔助化學(xué)品包括活性炭和催化劑。除了實際的起始原料和中間體溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)要求和通過再結(jié)晶純化，兩者?；谶@個原因，它是在適當?shù)牡胤?，說明這本書的重要中間體，尤其是樹。藥物合成知識提供了寶貴的刺激研發(fā)化學(xué)家以及。因此，合成路線的知識是有用的。與豬胰島素這將啟動，其中在30的B鏈的位置被替換為丙氨酸蘇氨酸叔丁基由胰蛋白酶選擇性作用酯。著名的例子是對N 乙酰 D，L 氨基酸消旋給予L 氨基酸酶裂解，從青霉素生產(chǎn)8 氨基青霉烷酸的penicillinamidase手段和天冬氨酸酶，催化氨立體除了富馬酸為了酸生產(chǎn)L 天門冬氨酸。鏈激酶和尿激酶溶栓是重要的，是天冬酰胺酶在治療白血病細胞生長劑。隔離酶是重要的，不僅因為淀粉的酶法糖化技術(shù)重要性的今天，和葡萄糖異構(gòu)果糖，他們也都在無數(shù)次試驗在診斷疾病所用的程序顯著，在酶的分析，在使用監(jiān)測治療。二硫鍵形成的選擇性分離后，最終由色譜凈化工序的影響。大規(guī)模的細胞，如果不理想的產(chǎn)品，可進一步用作動物，由于其蛋白質(zhì)含量高的飼料。另外必須提供的微生物在與含氮如硫酸銨，氨水或尿素化合物生長介質(zhì)，以及與無機磷酸鹽。發(fā)酵都是在不銹鋼發(fā)酵罐出來的量高達400立方米。 頭孢菌素（頭孢枝頂）葡聚糖本身5萬?10萬分子量，是用作血漿代用品。通過現(xiàn)代技術(shù)和基因選擇的結(jié)果導(dǎo)致了突變體的微生物創(chuàng)造高性能，發(fā)酵，已成為首選方法各種各樣的物質(zhì)。人胰島素 其中幾個重要的治療作用最初是從天然產(chǎn)品天然來源獲得更有效的今天，我。部分合成修改（半合成劑）天然產(chǎn)品:三一膽固醇從羊毛油脂的其他來源水解。胰島素）從胰臟。 （表1對藥物的可能性準備）方法舉例全合成，超過75％的藥劑（合成纖維）分離（天然產(chǎn)物）天然來源：。本書的重點是團體的最重要的化合物Ⅰ和Ⅲ一所以藥物合成。這并不意味著，但是，天然產(chǎn)品或其他代理人并不太重要。酶。 。血清和疫苗一生物堿化合物。大腸桿菌更經(jīng)濟的準備..由全合成。這兩個Eukaryonts（酵母菌和霉菌）和Prokaryonts（單細胞細菌，放線菌和）用于微生物。其中主要來自谷氨酸棒桿菌代謝產(chǎn)物和黃色短桿菌突變體的L 氨基酸特別有趣。 其中次生代謝產(chǎn)物的抗生素必須首先提到。 四環(huán)素（金色鏈霉菌） 關(guān)于5000抗生素已經(jīng)分離出的微生物，但其中只有不到100有些治療使用。為了避免與噬菌體等微生物污染的全過程都必須在無菌條件下進行。此外，不斷最適pH和溫度是必需的。通過這種方式獲得的人類胰島素完全獨立采取任何從動物胰腺材料。這些酶或微生物在一個單一的酶系統(tǒng)，目前可用于立體定向和regiospecific化學(xué)反應(yīng)。 在這些酶可以在固定的形式使用的應(yīng)用程序，在某種程度上勢必運營商 等為異構(gòu)催化劑。胰島素酯分離，水解為人體胰島素和程序，最后由色譜純化。認識也使我們能夠認識到污染。有沒有首選的所有藥學(xué)活性化合物，也反應(yīng)類型結(jié)構(gòu)類型的首選。后面這些中間體領(lǐng)導(dǎo)到數(shù)目龐大的代理商合成工藝中的關(guān)鍵化合物。常用的溶劑是甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，丙酮，醋酸乙酯，苯，甲苯和二甲苯。這些（如中間體）補充品都可以成為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)的來源。39?；騁MP規(guī)則眾所周知的，現(xiàn)在應(yīng)在這些藥品生產(chǎn)服從。5對生產(chǎn)和儲存方面的技術(shù)和設(shè)備必須符合衛(wèi)生規(guī)定的條件。核酸是兩個主要品種，核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）的。一類是母體化合物嘌呤的衍生物。它是昂貴的，特別是在臨床開發(fā)的后期階段，在研究涉及的數(shù)百名病人。的失敗降低風險hurdles39。原因的羅富國教育學(xué)院的發(fā)展終止（不包括抗感染藥）1：缺乏療效2：藥代動力學(xué)3：動物毒性4：雜項5：在人的不良影響6：商業(yè)上的原因 圖1磨損率和終止的原因發(fā)展規(guī)劃 候選藥物是否有可能提供有競爭力優(yōu)勢的評估首先需要強調(diào)的地方有一個產(chǎn)品39。 配置文件將確定一個目標指示（縣），將候選藥物開發(fā)以及諸如每日一次給藥的目標，起效更快的行動，更好地側(cè)比主要競爭對手效應(yīng)特征。所有這些活動，其中許多是相互依存，需要認真規(guī)劃和協(xié)調(diào)。增加經(jīng)濟壓力和競爭強度，重要的是企業(yè)，探討如何縮短這一關(guān)鍵路徑?；瘜W(xué)化學(xué)合成路線的選擇試驗廠，規(guī)模和穩(wěn)定性測試制造工廠生產(chǎn)急性及亞急性毒理學(xué)毒理學(xué)長期和再現(xiàn)毒理學(xué)第一階段會期臨床階段微光分析數(shù)據(jù)和報告相低壓回顧監(jiān)管意見書和臨床試驗申請更新準備提交管理局 甲基丙烯酸/新藥審批管理 上市后Surverillance藥物臨床前，臨床和商業(yè)配方發(fā)展和穩(wěn)定的測試準備標簽藥物代謝動物藥代動力學(xué)和操作ADME *健康人的人類患者活動可能是在關(guān)鍵路徑上以粗體顯示*吸收，分布，代謝，排泄圖2 在新藥開發(fā)的主要過程，在所有這些領(lǐng)域的工作可能是平行進行的時間和大量的工作成果對其他學(xué)科的工作有直接的影響。該化合物的純度需要達到一定的標準，以便它在安全使用（毒理學(xué)），制藥和臨床研究。這里可能意味著多種因素的組合，例如，最有效，最便宜的安全，或產(chǎn)生最少的廢物。其主要目的是確保組成的化合物，最終理解和準備的材料是盡可能純凈。才轉(zhuǎn)一個試驗工廠，廣泛的評估和測試，進行化學(xué)合成，以確保任何改變和危害降至最低。有可能的劑量從貼劑到吸入到鼻腔藥品形式繁多。這可節(jié)省在早期，高風險的藥物開發(fā)過程的前期階段，時間和成本。這意味著，必須預(yù)先確定的水平后繼續(xù)效力，例如，兩年或三年。藥理 前候選藥物是考慮到人，對大型系統(tǒng)的藥理作用研究往往在一個物種的數(shù)目。任何協(xié)同或拮抗作用的藥物作用，應(yīng)進行調(diào)查，并發(fā)出警告任何必要的臨床調(diào)查。這意味著，在研究這些早期人類器官和組織，可特別注意監(jiān)測。的大小和劑量頻率和持續(xù)時間的毒理學(xué)研究允許在人測試的主要因素。結(jié)果提供了一個指南，在隨后的慢性最大耐受劑量。三個劑量水平通常必要的：每天低劑量應(yīng)是所期望的治療劑量低倍數(shù)，最高劑量應(yīng)表現(xiàn)出一定的毒性。這些要求說明需要計劃在藥物向前發(fā)展。第二類是動物長期致癌性是在小鼠和大鼠進行了研究。結(jié)果的解釋。隨后的臨床計劃。之前，在生育年齡的婦女的臨床研究，監(jiān)管部門需要從兩個物種（通常大鼠和家兔）以及從男性志愿者的臨床資料畸形的數(shù)據(jù)。39。）練習(xí)回答下列問題：（1）為什么人們考慮新藥物的發(fā)現(xiàn)是一個沒有成功的保證長期的，昂貴的和曲折的過程？（2）有多少主要過程是在新藥開發(fā)呢？（3）什么一直在新藥開發(fā)取得了過去一個世紀？（4）請列出的缺點或中國新藥開發(fā)的障礙。 ____是藥物對生物體的行動本身，可以進一步細分研究。由于知識不斷擴大，其中有幾個子區(qū)域發(fā)展，如分子藥理學(xué)雜志和雜志生化藥理專業(yè)刊物。在的主要問題：隔離時，咖啡因不會出現(xiàn)在茶葉單，而是由其他的，它必須伴隨著分離的天然物質(zhì)?？Х纫颍硪环矫?，易溶于水，是提取到解決方案的主要物質(zhì)之一，被稱為“茶”。它是指一種化合物具有某些共同屬性的類。z和蛋白質(zhì)。它們代表，其中在一些葡萄糖的羥基被酯化digalloyl群體結(jié)構(gòu)。當單寧分為熱水提取，部分水解水解的是，這意味著自由沒食子酸也發(fā)現(xiàn)茶葉中。氯仿很容易去除蒸餾（由6139。在本次實驗的第二部分，咖啡因會被轉(zhuǎn)換為衍生工具。特別說明 要小心處理氯仿。雖然解決辦法仍然是熱的，它靠重力過濾槽過濾器通過使用快速濾紙，如E＆D第617和S＆S的第595號。結(jié)合氯仿中的兩個100毫升的圓底燒瓶部分，組建一個簡單的蒸餾設(shè)備和蒸餾除去氯仿。您將在下一步中使用了一些。它可能需要加熱的混合物上的蒸氣浴。C）石油醚（或ligroin）轉(zhuǎn)多云微弱的解決方案。稱重產(chǎn)品。衍生溶解。它可能需要冷卻水在冰浴燒杯或添加額外的少量石油醚誘導(dǎo)結(jié)晶。提交的樣品在一個標有小瓶教練。）（2）什么樣的方法可以用來隔離茶葉咖啡因？其他包括：可樂果，茶樹葉，瓜種子，并在smaall金額，可可豆。____燒瓶中的熱____下約20 a39。羥基羧基苯丙酮大多數(shù)這類的藥物都被開發(fā),因為他們使用的傳統(tǒng)中藥。雖然傳統(tǒng)醫(yī)藥是普遍的整個世界,它是不可分割的一部分,每一個個體文化。在相當長的一段時間,唯一的方式來使用藥物或者被直接應(yīng)用植物或使用天然植物提取物。在西方國家,人們認為化學(xué)合成藥物更有效和經(jīng)濟比孤立從自然資源中。這些realisations靈感,加上這一事實,就是許多藥物可能完全不可能實現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的增加,現(xiàn)在有一個復(fù)蘇的趨勢回歸自然資源的有效藥物。麻黃素密切相關(guān),是一種生物堿的腎上腺素、主要產(chǎn)物的腎上腺。洋地黃是其中一個最常用的藥物治療心力衰竭和心律失常。毛地黃已經(jīng)應(yīng)用于中藥在世界上許多地方 如箭般地非洲土著毒藥,古埃及人稱為心內(nèi)科,羅馬人作為利尿、心臟主音,emetic和毒鼠藥。藥理活性存在于素,而糖溶解殘留影響和效力的毒品。Curare,通用名稱為南美洲箭毒藥,具有悠久的歷史。不久他們發(fā)現(xiàn)了美洲大陸,歐洲探險家curare感興趣。這種藥物提供了最佳肌肉放松不使用高劑量的麻醉。這種植物,產(chǎn)于馬達加斯加,也是培養(yǎng)在印度,以色列和美國。這些生物堿化合物都不對稱dimeric稱為vinca生物堿,但其中,只有長春新堿、長春新堿是臨床上發(fā)生重要的抗腫瘤藥物。橫紋肌肉瘤(腫瘤細胞自愿或橫紋肌),網(wǎng)狀組織細胞肉瘤和霍奇金病的疾病。產(chǎn)于中國的傳統(tǒng)提取這種植物是眾所周知的qinghao。此外,它是有效對chloroquineresistant瘧原蟲瘧疾病人和腦瘧疾。這種化合物的結(jié)構(gòu)是非常復(fù)雜的正反兩方面更有效。多藥耐藥細菌感染：推動尋找新的抗生素 縱觀歷史記載，細菌感染的人口定期付出沉重的收費。隨著人類的外觀，最終到達一個物種可以設(shè)法協(xié)助先天和后天免疫系統(tǒng)，避免感染。實際上，人類對這些助劑的就業(yè)可以作為例證在他們的免疫防御系統(tǒng)的自我做作的演變看。某些制藥廠和研發(fā)機構(gòu)決定減少對抗生素的發(fā)現(xiàn)成果，因為它的出現(xiàn)，醫(yī)生的抗菌軍火庫是充足。抗生素抗性 抗藥性問題被視為與革蘭氏陰性（例如大腸桿菌）和革蘭氏陽性菌（如金黃色葡萄球菌），但目前關(guān)注的最后一組的病原體。with通過分子生物學(xué)和生物化學(xué)技術(shù)，這些耐藥機制的認識提高，藥物化學(xué)家一直試圖繞過一些阻力問題提供目標。在一些醫(yī)院，TO更的是，大多數(shù)MRSA菌株也有許多其他類抗生素耐藥，糖萬古霉素的異常。抗萬古霉素產(chǎn)生，因為1D丙氨酸e乳酸渣（其中萬古霉素結(jié)合知之甚少）已被通常在涉及細菌的細胞墻1五肽前體的終點，D丙氨酸e丙氨酸殘基取代合成 在抗萬古霉素腸球菌糖肽類如萬古霉素抗性基因，將自然轉(zhuǎn)移到金黃色葡萄球菌，已經(jīng)實驗證明可行威廉高貴圣托馬斯醫(yī)院，倫敦現(xiàn)在有一個極大的關(guān)注。給予足夠的時間，細菌會最終是能夠開發(fā)任何新的抗菌劑的阻力。行政專題路線只是最近被用來傳送藥物的系統(tǒng)性影響的機構(gòu)，兩個上市產(chǎn)品類：用于心絞痛和東莨菪堿用于運動病的治療硝酸甘油治療。當一個新的藥物被發(fā)現(xiàn)，在一家制藥公司要求的第一個問題是，是否得到有效的藥物可以用于其預(yù)定的口服效果管理。這種偏好的原因如下。在這種劑量測量誤差通常由20?0度至50％O當藥物自我管理因素的病人。對于普通片劑G）和運輸過程中破損或滲漏是一個比片液體更嚴重的問題。需要認真注意，以確保該產(chǎn)品將不會允許一個沉重的負擔，發(fā)展微生物站立或根據(jù)一旦打開（保存要求）正常使用條件基本上有三種具有液體劑型藥物的原因：。屬性 在設(shè)計和制造的壓縮片的目的是去肝口服藥物在達到或超過適當?shù)臅r間和所需的位置適當?shù)男问秸_的金額，并有完整的保護，其化學(xué)這一點。醫(yī)藥科學(xué)家們現(xiàn)在明白，片劑各種物理性能進行生物利用度的變化，特別是在環(huán)境或壓力的條件，并通過其物理穩(wěn)定性的影響，可以為更多的意義和化學(xué)穩(wěn)定性比一些片劑系統(tǒng)的關(guān)注。一個只注重物質(zhì)方面片劑設(shè)計可能會產(chǎn)生不同的治療效果有限，而且片。Lea和Febiger，費城，1986年。該集團包括____,____,____和____，以及大量或單位劑量粉末和顆粒。把成中文以下。其中，腸外產(chǎn)品深受毒品劑型獨一無二的，因為他們是通過皮膚或粘膜進入人體內(nèi)部隔間膜注入。因此，無菌產(chǎn)品的制備已成為一個高度專業(yè)化的制藥加工區(qū)。要求可能更嚴格的一些產(chǎn)品，但是。然而，耗時少試驗，水的電導(dǎo)率elevtrolytic測量，是一個最常用的。如蒸餾和反滲透，可以預(yù)料，隨著除去那些游離未解離的物質(zhì)。因此，固形物含量會比在nonsterilized產(chǎn)品更大。1 ppm的氯化鈉）導(dǎo)電。一般而言，增加物質(zhì)，必須在管理，以病人的數(shù)量無毒。配方 ，以提高便利性，可接受性，或產(chǎn)品effectieness。另一方面，一個治療劑是一種化學(xué)化合物受到物理和化學(xué)反應(yīng)的化合物類的特性在它所屬。的過程，因為一種藥物或總配方可能不會明顯重要的屬性，直到該產(chǎn)品已被儲存或使用時間過久：然而，由于廣泛的測試文件要求由美國食品和藥物管理局（FDA），只有優(yōu)秀的配方可以說得過去持續(xù)到一個maketed產(chǎn)品的狀態(tài)。生產(chǎn)各種。）練習(xí) 回答下列問題：（1）你能告訴之間，口服片劑和無菌產(chǎn)品質(zhì)量控制的不同注射。無菌產(chǎn)品是治療藥物劑型是可行的____自由，其中包括________和____的，因為他們是通過將人體內(nèi)部的____或____膜