【正文】 在全球研發(fā)策略調(diào)整中找準(zhǔn)機(jī)會(huì)—— 中國藥物研發(fā)新視點(diǎn)一、何謂藥物創(chuàng)新 ?三、全球藥物研發(fā)大趨勢二、關(guān)注全球研發(fā)策略調(diào)整新動(dòng)向四、中國藥物研發(fā)存在的機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)1216。 1982年 1月畢業(yè)于中國藥科大學(xué)，現(xiàn)任國家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所副所長216。 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)總編216。 主任藥師，執(zhí)業(yè)藥師216。 廣東藥學(xué)會(huì)常務(wù)理事216。 美國南加洲大學(xué) MBA（遠(yuǎn)程教育 )216。 從事醫(yī)藥市場信息研究 23年陶劍虹2一、 何謂藥物創(chuàng)新 ?創(chuàng)造 （ Creative） :什么是創(chuàng)造 ?創(chuàng)造是指人類運(yùn)用自己的腦力與體力生產(chǎn)人們所需要的前所未有的物質(zhì)產(chǎn)品與精神產(chǎn)品的活動(dòng)。發(fā)明（ Invent）： 發(fā)明與發(fā)現(xiàn)是有區(qū)別的。所謂發(fā)明：是人類運(yùn)用自然規(guī)律或科學(xué)原理，提出的一項(xiàng)創(chuàng)造性的技術(shù)方案。 大發(fā)明家：愛迪生影響人類的發(fā)明：電力、電燈、飛機(jī)、超市、流水線生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)（ Discover） :是自然界客觀存在的物質(zhì)或自然規(guī)律被人認(rèn)識而已。我們說發(fā)現(xiàn)了哈雷彗星，不能說發(fā)明了哈雷彗星，因?yàn)殄缧遣皇侨藶榘l(fā)明創(chuàng)造的，在人們認(rèn)識它之前，就已經(jīng)客觀存在了千萬年；我們說發(fā)明了電腦，不能說發(fā)現(xiàn)了電腦，因?yàn)殡娔X不是自然界客觀存在的，而是人類創(chuàng)造出來的。弄清楚幾個(gè)概念3?熊彼特（ Schumpeter）在二十世紀(jì)上半葉第一個(gè)對技術(shù)創(chuàng)新這種現(xiàn)象進(jìn)行研究。他得出結(jié)論是：創(chuàng)造性的破壞（ creative ... 他區(qū)別了發(fā)明與創(chuàng)新：發(fā)明是提出觀念，而創(chuàng)新則將其商業(yè)化。因此，創(chuàng)新依靠企業(yè)家精神，依靠組織過程、經(jīng)營、市場化等等藥品產(chǎn)業(yè)的價(jià)值鏈呈金字塔型，從成本與利潤的對比關(guān)系來看，從塔底往上分布是：?專利新藥?仿制藥?非專利藥?特色原料藥?大宗原料藥我國的研究開發(fā)要素在 49個(gè)國家中列 32位，屬于科技創(chuàng)新能力較弱的國家之一。看來，我國要實(shí)現(xiàn)從 “專利大國 ”到 “創(chuàng)新強(qiáng)國 ”的跨越，道路還很長。 4　　　　 創(chuàng)新（ Innovation）概念，是一個(gè)經(jīng)濟(jì)學(xué)概念。對于創(chuàng)新概念的理解一般有狹義理解和廣義理解兩個(gè)層次。 狹義理解的創(chuàng)新概念：立足于把技術(shù)和經(jīng)濟(jì)結(jié)合起來，即：創(chuàng)新是一個(gè)從新思想的產(chǎn)生到產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試制、生產(chǎn)、營銷和市場化的一系列行動(dòng)?！　‰S著人們對現(xiàn)代社會(huì)的科學(xué)、技術(shù)與經(jīng)濟(jì)發(fā)展、社會(huì)進(jìn)步關(guān)系的研究的深入，產(chǎn)生了對于創(chuàng)新概念的廣義理解?！　V義理解的創(chuàng)新概念：力求將科學(xué)、技術(shù)、教育等與經(jīng)濟(jì)融匯起來，即：創(chuàng)新表現(xiàn)為不同參與者和機(jī)構(gòu)（包括企業(yè)、政府、大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)等）之間交互作用的網(wǎng)絡(luò)。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，任何一個(gè)結(jié)點(diǎn)都可能成為創(chuàng)新行為實(shí)現(xiàn)的特定空間。創(chuàng)新行為因而可以表現(xiàn)在技術(shù)、體制或知識等不同的側(cè)面?！　?chuàng)新的目的：是為社會(huì)提供新的產(chǎn)品或者將新的生產(chǎn)工藝應(yīng)用到生產(chǎn)過程中去，這包括在技術(shù)上的發(fā)明創(chuàng)造和在商業(yè)上的實(shí)際應(yīng)用。創(chuàng)新過程的重心是技術(shù)創(chuàng)新，技術(shù)創(chuàng)新需要其他方面的創(chuàng)新互相配合，例如組織創(chuàng)新、管理創(chuàng)新、體制創(chuàng)新等。 創(chuàng)新的概念創(chuàng)新的概念5　　一談起知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，人們可能就會(huì)想到新藥。但新藥的研制有兩種思路：一種是獨(dú)創(chuàng)某種新藥，并不是做已有藥品結(jié)構(gòu)的改造，這就是自主創(chuàng)新。另一種即是模仿性創(chuàng)新。模仿性創(chuàng)新是指企業(yè)模仿率先創(chuàng)新者的創(chuàng)新構(gòu)思和創(chuàng)新行為，吸收率先創(chuàng)新者成功的經(jīng)驗(yàn)和失敗的教訓(xùn)，購買或破譯率先創(chuàng)新者的技術(shù)秘密，并在此基礎(chǔ)上改進(jìn)完善，進(jìn)一步開發(fā)，在工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制、成本控制、生產(chǎn)管理、市場營銷等創(chuàng)新環(huán)節(jié)的中后期階段投入主要力量，生產(chǎn)出在性能、質(zhì)量、價(jià)格方面具有競爭力的產(chǎn)品，與其他企業(yè)包括率先創(chuàng)新企業(yè)進(jìn)行競爭，以此確立自己的市場競爭地位，獲取經(jīng)濟(jì)利益。模仿性創(chuàng)新是一種十分普通的創(chuàng)新行為。一項(xiàng)成功的率先創(chuàng)新總要引來許多后續(xù)的模仿跟進(jìn)者，通常模仿跟進(jìn)者的創(chuàng)新成果又會(huì)被進(jìn)一步模仿。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中， 1975至 1994年的 20年間全世界新上市的 1000多個(gè)新化學(xué)實(shí)體（NCE）的 76％為模仿性創(chuàng)新，尤其是日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展充分證明了模仿性創(chuàng)新的目的性強(qiáng)、投資少、周期短、成功率高等特點(diǎn)，充分證明模仿性創(chuàng)新作為新藥研究十分成功的策略。模仿性創(chuàng)新是多數(shù)企業(yè)在發(fā)展初期或創(chuàng)新能力較弱時(shí)的合理選擇。模仿性創(chuàng)新（模仿性創(chuàng)新（ metoo)仍是重要的新產(chǎn)品仍是重要的新產(chǎn)品 R＆＆ D手段手段6一句話，要及早大膽地仿制。由于專利權(quán)僅在獲得批準(zhǔn)的國家或地區(qū)有效，企業(yè)不必等僅在國外獲得專利保護(hù)的藥物保護(hù)期滿后才開始考慮仿制工作，及早仿制并不會(huì)侵犯專利權(quán)，因?yàn)檫@類藥物專利權(quán)在中國不受保護(hù)。研發(fā)人員可以利用這一特點(diǎn)，對這類藥物做仿制開發(fā)工作，尤其對那些作用獨(dú)特、化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，或者與已知品種相比確有明顯特點(diǎn)又為臨床急需的藥物，要積極仿制。 需要企業(yè)注意的是：在出口仿制藥時(shí)，要摸清進(jìn)口國家或地區(qū)是否有該藥品的專利保護(hù)，專利保護(hù)是否期滿，而且，要了解進(jìn)口國家或地區(qū)是否有藥品專利延長保護(hù)政策。例如：美國規(guī)定，在專利權(quán)授權(quán)后 17年， FDA批準(zhǔn)的藥品專利保護(hù)期可以延長 5年；歐共體規(guī)定，自 1993年 1月 2日以來，藥品專利在獲得有關(guān)衛(wèi)生部門的生產(chǎn)許可后，如果專利保護(hù)期剩余期限不足 15年，可以延長 5年；在日本，專利保護(hù)期限自申請日起 20年后，可以再延長 5年。企業(yè)了解這些醫(yī)藥專利延長保護(hù)制度，可避免出口經(jīng)貿(mào)活動(dòng)發(fā)生侵權(quán)訴訟。 企業(yè)在享用免費(fèi)的期滿專利時(shí)，勿忘在期滿專利基礎(chǔ)上做二次開發(fā)，爭取形成新的醫(yī)藥專利，以獲取更大的利潤空間。例如，積極開發(fā)到期專利藥品的新的適應(yīng)癥，形成新的醫(yī)藥用途專利；開發(fā)到期專利藥品與其他藥物聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同作用或者降低聯(lián)用藥物毒副作用的藥物組合物專利；利用新的輔料的出現(xiàn)開發(fā)具有優(yōu)異性能的藥物制劑專利，或者進(jìn)行藥物劑型改造，或?qū)⑵跐M專利藥制備成新的藥物劑型。當(dāng)然，對于那些在國外有專利保護(hù)而并未在中國尋求保護(hù)的藥物化合物，我國企業(yè)并不需要等待其專利期滿后再做二次開發(fā)，越早進(jìn)行二次開發(fā)，越早擁有主動(dòng)權(quán)。 7我國目前基本處于最底層：F一部分是大宗原料藥F另一部分則是仿制藥 處于高成本、低利潤的產(chǎn)業(yè)階 段，還沒有完成良好的產(chǎn)業(yè)升級　　印度已經(jīng)進(jìn)入了非專利藥這個(gè)階段，也即規(guī)范的仿制藥階段，特點(diǎn)是產(chǎn)品能進(jìn)入海外市場的分銷渠道，產(chǎn)品工藝和質(zhì)量好，熟悉相關(guān)的市場規(guī)則和法律環(huán)境。印度進(jìn)入國際市場是一種產(chǎn)品驅(qū)動(dòng)型，沒有國際市場就很難有所創(chuàng)新，不走向國際市場就還是停留在國內(nèi)的低水平重復(fù)仿制上，而研發(fā)能力驅(qū)動(dòng)國際化。目前印度就已經(jīng)搶先中國一步在臨床、數(shù)據(jù)處理上成為國外企業(yè)的外包基地了?！　∪毡镜男滤庨_發(fā)在上世紀(jì) 80年代以前和中國現(xiàn)在的情況類似，以仿效制藥為主，開發(fā)水平并不高。但后來主要是由于日本政府的大力扶持與導(dǎo)引，漸漸的形成了獨(dú)立自主的研發(fā)能力，出現(xiàn)了武田、三共、住友等一批研發(fā)型企業(yè)。 8　　新藥開發(fā)成就了日本制藥企業(yè)的國際化。亮丙瑞林（ leuprolide）是一個(gè)較為典型的例子。上世紀(jì) 80年代，日本武田化學(xué)成功開發(fā)了具自主知識產(chǎn)權(quán)的九肽抗前列腺癌藥?！　∮捎谟羞@一新藥在手，武田具備了與美國大型制藥企業(yè)平等對話的資格。在與多家企業(yè)接納后，武田最終選擇了美國雅培（ Abbott）制藥作為合作伙伴。雙方合作的方式是：武田和雅培成立一個(gè)股份為 50： 50的合資制藥企業(yè)。武雅制藥（ TAP Pharmaceutical）負(fù)責(zé)亮丙瑞林在美國的注冊、生產(chǎn)和銷售。由于產(chǎn)品的生產(chǎn)完全是利用雅培的生產(chǎn)設(shè)施完成的，武雅制藥的固定資產(chǎn)實(shí)際上只有負(fù)責(zé)管理的辦公室。事實(shí)上，武雅制藥也開辟了美國虛擬制藥的先河。這一模擬也可供重復(fù)建設(shè)嚴(yán)重、產(chǎn)能過剩的中國醫(yī)藥行業(yè)借鑒。借助于美國巨大的醫(yī)藥市場和創(chuàng)新藥物的巨額利潤，只用了短短十多年的時(shí)間，武雅制藥現(xiàn)今已進(jìn)入美國大中型醫(yī)藥企業(yè)之列。亮丙瑞林的傳奇9未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：　?。?1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；　　（ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；　　（ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；　　（ 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；　?。?5）新的復(fù)方制劑；　?。?6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：　?。?1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；　?。?2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；　?。?3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；　?。?4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。10對于本應(yīng)處于 21世紀(jì)科學(xué)前沿的制藥行業(yè)來說，最為令人困惑的問題是：在研發(fā)領(lǐng)域缺乏建樹?！　?“這就相當(dāng)于雇用數(shù)千名藝術(shù)系的學(xué)生，對其工作進(jìn)行了數(shù)十年的資助，希望有朝一日其中能夠有人畫出一幅蒙娜麗莎 ”。對新藥研發(fā)的幾種描述　　 “研發(fā)需要的投入越來越大，公司要有足夠大的規(guī)模才有能力提供各種技術(shù)，保持競爭優(yōu)勢。但規(guī)模大到了一定程度，研發(fā)業(yè)務(wù)的效率就會(huì)有降低的風(fēng)險(xiǎn)。你需要速度和創(chuàng)造力，而有些特大規(guī)模的公司不見得具備 。 ” 阿斯利康的發(fā)言人雷切爾說：　　 “平均每個(gè)工作日要花掉 1100萬美元，藥物研發(fā)真像在燒錢 ”11“明天，誰來為新藥研發(fā)埋單明天，誰來為新藥研發(fā)埋單 ?”　　新藥研發(fā)陷入了高投入低產(chǎn)出的怪圈，影響了全行業(yè)增長的步伐。制藥業(yè) “錢 ”途岌岌可危？不再有唾手可得的勝利果實(shí)。發(fā)現(xiàn)愈來愈難、費(fèi)用愈來愈高、時(shí)間愈來愈長、風(fēng)險(xiǎn)愈來愈大、來自仿制藥的競爭愈來愈激烈以及降價(jià)的聲音愈來愈強(qiáng)烈?！把邪l(fā)決定未來研發(fā)決定未來 ”“沒有研究，只有研發(fā)沒有研究，只有研發(fā) ”12二、關(guān)注全球研發(fā)策略調(diào)整新動(dòng)向13制藥企業(yè)生命周期導(dǎo)入 　 成長 　成熟 衰退期 /從新開始生存 　擴(kuò)大規(guī)模　 鞏固 轉(zhuǎn)型衰落戰(zhàn)略目標(biāo)時(shí)間拜耳輝瑞GSK階段默克安邁特惠氏禮來安進(jìn)泰華A