【正文】 治療充血性心力衰竭的藥物Drugs Used in the Treatment of Congestive Heart Failure216。 CHF是心臟 泵血功能降低 ，以致在靜息或一般體力活動(dòng)的情況下，不能有效將靜脈回流的血液充分排出以滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。216。 慢性 CHF臨床上以 肺循環(huán)或體循環(huán)淤血 以及組織血液灌注不足為主要特征? 預(yù)后極差 ，住院病死率為 3％， 60d病死率為 ％，3年和 5年病死率分別高達(dá) 30％和 60％。? 急性心肌梗死所致的急性心衰病死率更高。急性肺水腫患者的院內(nèi)病死率為 12％， 1年病死率達(dá) 30％。心衰分級(jí)紐約心臟協(xié)會(huì) (NYHA)分級(jí)法n Ⅰ 級(jí) ：日?；顒?dòng)無癥狀，但超出日?；顒?dòng)水平時(shí)出現(xiàn)癥狀n Ⅱ 級(jí) ：日常活動(dòng)后出現(xiàn)癥狀n Ⅲ 級(jí) ：稍微活動(dòng)后出現(xiàn)癥狀n Ⅳ 級(jí) ：靜息狀態(tài)下有心力衰竭癥狀n 主要反映了心衰患者 短期內(nèi)的病情輕重變化 ,側(cè)重對(duì)心衰癥狀的主觀性判斷 ,決定對(duì)治療的選擇。心功障礙(收縮功能 ↓ ，舒張功能 ↓ )輸出量 ↓神經(jīng)激素 ↑(RAA↑ ， CA↑)鈉水貯留血容量 ↑靜脈淤血血管收縮阻抗 ↑順應(yīng)性 ↓后負(fù)荷 ↑血管肥厚、重構(gòu)心肌 β 1受體 ↓心收縮力 ↓順應(yīng)性 ↓心肌肥大、重構(gòu)回心血量 ↑前負(fù)荷 ↑CHF時(shí)心肌的功能變化CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化（ 1）216。 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活252。 短時(shí)的代償作用： 增強(qiáng)心肌收縮力而使心排出量增加；外周血管收縮，以維持動(dòng)脈血壓和保持重要臟器的血流。216。 長(zhǎng)期的活性增高的害處：? 外周阻力增高加重心臟后負(fù)荷， HR加快，耗氧量增加? 大劑量 CA對(duì)心臟有直接毒性。CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化（ 2）216。 腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)（ RAAS）的激活：AngⅡ ：（ 1）收縮全身小動(dòng)脈，提高外周阻力，增加心臟的后負(fù)荷；（ 2）促進(jìn)醛固酮釋放，導(dǎo)致鈉水潴留；（ 3）對(duì)心臟及血管壁有促生長(zhǎng)作用，致心肌及血管壁重構(gòu)或肥厚。CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化（ 3）216。 精氨酸加壓素（ AVP）增多；216。 內(nèi)皮素（ ET）增多；216。 腫瘤壞死因子（ TNFα）增多；216。 心房利鈉肽（ ANP）和 腦利鈉肽（ BNP） 分泌增多；216。 血管內(nèi)皮舒張因子（ EDRF， NO）減少CHF時(shí)心肌 β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化216。 心肌 β1受體下調(diào)，從而導(dǎo)致對(duì) β受體激動(dòng)藥的敏感性下降216。 β1受體與興奮性 Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏理想的治療心衰藥物的特點(diǎn)216。 糾正心衰 癥狀 ；提高運(yùn)動(dòng)耐力，提高生命質(zhì)量、延長(zhǎng) 存活時(shí)間216。 正性 肌力 藥物最好兼有降低心肌 耗氧量 和適度降低 心臟負(fù)荷 的作用216。 改善心肌肥厚 和使血管壁回縮的作用，提高心血管系統(tǒng)的順應(yīng)性216。 不良反應(yīng)少 ，使用方便，價(jià)格合理治療充血性心力衰竭藥物分類1. 正性肌力藥物：a) 強(qiáng)心苷類 ：地高辛等b) β 受體激動(dòng)藥：c) 磷酸二酯酶 Ⅲ 抑制藥2. 利尿藥 ：氫氯噻嗪、呋塞米等3. 舒張血管藥a) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等b) 硝基舒張血管藥：硝普鈉、有機(jī)硝酸鹽c) 肼屈嗪d) 鈣通道阻滯藥：氨氯地平4. β 受體阻斷藥 ：美托洛爾、卡維地洛n 適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng) 可以降低 CHF患者的死亡率和再次入院率，并能改善心力衰竭癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。— 心功能分級(jí) Ⅰ ～ Ⅱ 級(jí)者，運(yùn)動(dòng)可由小強(qiáng)度逐漸增加到到 30分鐘 /天，一周 5～ 7天的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度；— Ⅲ ～ Ⅳ 級(jí)者若能耐受，可進(jìn)行短時(shí)程的運(yùn)動(dòng)?！?若運(yùn)動(dòng)使心力衰竭癥狀加重，應(yīng)臥床休息。n 血容量管理， 每天飲水量應(yīng)控制在 ～ L，可每天測(cè)體重，若 2天內(nèi)的體重變化大于 2kg，表明有液體潴留或血容量不足。n 心功能 Ⅱ 級(jí)者 鈉鹽攝入量 應(yīng)控制在 3g/d以下，心功能 Ⅲ ～ Ⅳ 級(jí)者限制在 2g/d以下。一、強(qiáng)心苷類 （ cardiacglycosides）216。 口服： 地高辛 (digoxin)、洋地黃毒苷(digitoxin)216。 注射： 毛花苷丙（ cedilanid,西地蘭）、毒毛花苷 K(strophanthinK)體內(nèi)過程1. 吸收 洋地黃毒苷口服吸收達(dá) 100% 。地高辛吸收比例波動(dòng)大（ 20% ～ 80% ）。2. 分布 全身各種組織，腎、心及骨骼肌中濃度較高；可透過胎盤；分泌到乳汁中。3. 代謝 洋地黃毒苷主要在肝臟代謝；其余很少在體內(nèi)代謝。4．排泄： n 洋地黃毒苷，多數(shù)從腎臟排出， 26% 進(jìn)入 肝腸循環(huán) 。n 其余多以原形從腎臟排出體內(nèi)過程藥物 吸收率 肝腸循環(huán)（ %）生物轉(zhuǎn)化（ %）腎排出（ % ）t1/2洋地黃毒苷90100 97 3070 10 57d地高辛 6085 30 510 6090 3336h毛花苷丙2040 5 極少 90100 33h毒毛花苷 K25 5 0 90100 1219h藥理作用（一）對(duì)心臟的作用正性肌力作用負(fù)性頻率作用對(duì)傳導(dǎo)組織的影響（二）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用（三）利尿作用（一）、對(duì)心臟的作用正性肌力作用（ positiveinotropicaction）對(duì)心臟具有直接的選擇性作用（ 1）加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮有力而敏捷： dp/dtmax增大，心肌最大縮短速度Vmax加快。（收縮期縮短，舒張期延長(zhǎng)，改善靜脈淤血現(xiàn)象）（ 2）降低心肌耗氧量（影響因素：心肌收縮力、心率、室壁張力）（ 3）增加 衰竭心臟 的心輸出量作用機(jī)制n 與心肌細(xì)胞膜上強(qiáng)心苷受體 Na+K+ATP酶結(jié)合并抑制其活性 ，增加心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+量。n 治療量抑制酶活性 20%~40% ， 正性肌力作用n 當(dāng)酶活性抑制大于 40% 時(shí)，可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)，當(dāng)達(dá)到或超過 60%~80% 時(shí)可產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)。２、負(fù)性頻率作用negativechronotropicaction機(jī)制：(1)繼發(fā)于正性肌力作用 心收縮力 ↑→ 心搏出量 ↑→ 竇、弓感受器 → 迷走神經(jīng)活性 ↑→ 心率 ↓(2)增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性意義：216。 心 舒張期延長(zhǎng) → 冠脈灌流 ↑216。 心舒張期延長(zhǎng) → 靜脈回流充分 → 緩解靜脈淤血216。 心臟得以充分休息對(duì)傳導(dǎo)組織的影響(1)加快心房的傳導(dǎo)速度 強(qiáng)心苷 → 迷走神經(jīng) ↑→ 心房肌靜息電位加大，傳導(dǎo)速度加快(2)減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度 治療量強(qiáng)心苷 → 迷走神經(jīng) ↑→ Ca2+內(nèi)流 ↓→ 傳導(dǎo)性 ↓(3)降低竇房結(jié)自律性 治療量強(qiáng)心苷 → 迷走神經(jīng) ↑→ K+外流 ↑→ 自律性 ↓ST段下降，呈魚鉤狀； T波低平甚至倒置； QT間期縮短， PR間期延長(zhǎng)對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理的影響216。 強(qiáng)心苷中毒 → Na+K+ATP酶 ↓→ 細(xì)胞內(nèi)鉀 ↓→ 最大舒張電位水平 ↑→ 竇房結(jié)自律性 ↑216。 強(qiáng)心苷中毒 → Na+K+ATP酶 ↓→ 細(xì)胞內(nèi)鉀 ↓→ 最大舒張電位水平 ↑→ 房室結(jié)傳導(dǎo)性 ↓216。 提高浦氏纖維自律性、縮短有效不應(yīng)期216。 Na+K+ATP酶 ↓→ 細(xì)胞內(nèi)鉀 ↓→ 最大舒張電位水平 ↑→ 自律性 ↑216。 最大舒張電位水平 ↑→ 除極速率降低 → 動(dòng)作電位振幅 ↓→ 有效不應(yīng)期 ↓（二）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響治療量降低交感神經(jīng)活性：（１）間接作用： 正性肌力作用，間接抑制交感神經(jīng)活性（２）直接作用：可降低循環(huán)中 NA的濃度，抑制交感活性，改善 CHF的預(yù)后治療量增 加迷走神經(jīng)活性降低 CHF患者血漿腎素活性，抑制過度激活的 RAAS。中毒量提高交感神經(jīng)活性 中毒劑量 可興奮延腦化學(xué)催吐感受區(qū)（ CTZ），可引起嘔吐（三）利尿作用（１）間接利尿作用： CHF時(shí)強(qiáng)心苷通過加強(qiáng)心肌收縮力，心排出量增多，腎血流增加（２）直接利尿作用：強(qiáng)心苷可抑制腎小管細(xì)胞 Na+K+ATP酶，減少腎小管對(duì) Na+的重吸收臨床應(yīng)用治療 CHFn 可用于各種原因所致的心功能不全 n 缺點(diǎn) :缺乏心肌正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙，對(duì)供氧及能量代謝無影響 n 不同病因的 CHF療效有差異 （１） 伴有心房纖顫和心室率快 CHF療效最好（２）高血壓、瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、冠心病所致低排血量的 CHF療效良好，（３）貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)及維生素 B1缺乏所致 能量產(chǎn)生障礙 的 CHF療效較差（４）伴有機(jī)械性阻塞的心功不全的 CHF，如縮窄性心包炎及嚴(yán)重二尖瓣狹窄者療效很差或無效（５）肺源性心臟病、心肌炎或風(fēng)濕活動(dòng)期的 CHF療效比較差，且容易發(fā)生中毒n 不主張?jiān)缙趹?yīng)用地高辛 ，不推薦應(yīng)用于NYHA分級(jí) Ⅰ 級(jí)患者，n 應(yīng)用地高辛的主要目的是改善慢性收縮性心力衰竭的臨床狀況， 適用于已應(yīng)用 ACEI或ARB、 β受體阻滯劑和利尿劑但仍持續(xù)有癥狀的心力衰竭患者 ，應(yīng)用時(shí)采用小劑量維持量療法，不需要大劑量。治療某些心律失常⑴ 心房纖顫： 抑制房室傳導(dǎo)，增加房室結(jié)中隱匿型傳導(dǎo)，減慢心室率，增加心排出量，改善循環(huán)障礙。n 隱匿性傳導(dǎo) ：來自心房的沖動(dòng)傳入房室結(jié)后，由于傳導(dǎo)衰減不能穿過房室結(jié)進(jìn)入心室而隱沒在房室結(jié)中，留下了不應(yīng)期，反而阻礙了沖動(dòng)的傳遞治療某些心律失常⑵ 心房撲動(dòng)：— 縮短心房的有效不應(yīng)期，使 心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)為顫動(dòng) ，繼之減慢心室律；— 停用強(qiáng)心苷 后，相應(yīng)地 延長(zhǎng)了有效不應(yīng)期 ，可使異位節(jié)律落入不應(yīng)期而 停止折返 ，有可能恢復(fù)竇性節(jié)律。⑶ 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速： 增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能，降低心房的自律性不良反應(yīng)與防治 1．強(qiáng)心苷的毒性反應(yīng)：安全范圍小， 20%用藥者發(fā)生不良反應(yīng)（ 1）胃腸道反應(yīng)：最常見的早期中毒癥狀。厭食、惡心、嘔吐、腹瀉 — 興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，嚴(yán)重嘔吐易失鉀而引起中毒，注意補(bǔ)鉀（ 2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：可見眩暈、頭痛、失眠、疲倦及譫妄等癥狀。可見黃視、綠視及視力不佳的癥狀（ 視覺障礙屬中毒先兆，是停藥的指征 ）不良反應(yīng)與防治 (3)心臟反應(yīng)：① 快速型心律失常：可引起室性早搏、 二聯(lián)律（ 33% ），屬中毒先兆，停藥的指征。也可見房性、房室結(jié)性、室性心動(dòng)過速，甚至發(fā)生室顫— Na+K+ATP酶 ↓→ 細(xì)胞內(nèi)鉀 ↓→ 最大舒張電位水平負(fù)值變小，接近閾電位 → 自律性↑— 遲后除極： Ca2+內(nèi)流 → 心肌細(xì)胞膜對(duì) Na+的通透性增加 → 短暫性低振幅去極電位 → 誘發(fā)異位節(jié)律不良反應(yīng)與防治 (3)心臟反應(yīng)：② 房室傳導(dǎo)阻滯— 提高迷走神經(jīng)活性— Na+K+ATP酶 ↓→ 細(xì)胞內(nèi)鉀 ↓→ 靜息膜電位負(fù)值變小 → 零相斜率 ↓→ 房室結(jié)傳導(dǎo)性 ↓③ 竇性心動(dòng)過緩： 心率 60次 /分以下，中毒先兆，停藥的指征。2．中毒的防治 明確中毒癥狀和 停藥指征 ，及時(shí)停藥：— 頻發(fā)室早、二聯(lián)律— 竇性心動(dòng)過緩（ HR60/min）— 色覺異常強(qiáng)心苷 血藥濃度監(jiān)測(cè) ：— 地高辛血藥濃度在 3ng/ml，洋地黃毒苷在 45ng/ml即可診斷為中毒2．中毒的防治 注意誘發(fā)中毒的因素 216。 病理狀態(tài)：216。 彌漫性心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、慢阻肺、急性心梗等能增加對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性；216。 甲亢可降低敏感性216。 離子： 低血鉀、高血鈣、低血鎂216。 血液的 pH影響216。 缺氧 ：促進(jìn)心肌細(xì)胞缺鉀，降低強(qiáng)心苷中毒的閾值216。 年齡：老年人腎功能低下易發(fā)生地高辛中毒216。 合并用藥： 奎尼丁 可增加地 高辛的濃度；排鉀利尿藥 可致低血鉀而加重強(qiáng)心苷的毒性 ；維拉帕米 可抑制地高辛排泄，提高地高辛的血藥濃度； 擬腎上腺素藥 提高心肌自律性及強(qiáng)心苷敏感性中毒的治療(1)快速型心律失常：n靜脈滴注氯化鉀或苯妥英鈉；n對(duì)室性心律失常，如室性心動(dòng)過速及心室顫動(dòng)應(yīng)選用利多卡因解救；n對(duì)極嚴(yán)重的地高辛中毒者可用地高辛抗體 Fab片段。(2)緩慢性心律失常：可選用阿托品治療。用藥方法 1． 全效量法： 在短期內(nèi)給予能充分發(fā)揮療效的劑量，即 全效量 ，或稱 “洋地黃化 ”；繼之逐日給予維持量以補(bǔ)充每日從體內(nèi)消除的藥量，即 維持量 ，以維持療效n 速給法： 把全效量在 24h內(nèi)給完， 毛花苷丙或毒毛花苷 K緩慢靜脈注射；適用于 病情較急 ，并且近兩周內(nèi)未用過強(qiáng)心苷類藥物的病例n 緩給法： 于 34天達(dá)到全效量， 地高辛或洋地黃毒苷 口服；適用于 病情不急 的病例用藥方法 2． 維持量：— 在給全效量后，每日給予一定劑量以維持療效。心功能好轉(zhuǎn)后即可停藥、或于病因去除之后 23日停藥。對(duì)不能去除病因的病例，應(yīng)長(zhǎng)期給予維持量。3． 每日維持量療法：每日給予維持量，經(jīng) 4～ 5個(gè) t1/2，能使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮療效。 地高辛（ t1/2： 3336h）， ，經(jīng) 67日達(dá)到穩(wěn)態(tài)β 受體激動(dòng)藥CHF時(shí) β受體的變化：— β受體發(fā)生向下調(diào)節(jié)— β受體與 Gs蛋白發(fā)生脫偶聯(lián)— 心肌細(xì)胞中 Gs與 Gi蛋白平衡失調(diào)， Gi蛋白增加β受體激動(dòng)藥僅用于心率減慢、傳導(dǎo)阻滯及強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳或禁忌的患者n 多巴酚丁胺（ dobutamine） ：激動(dòng) ?1，提高衰竭心臟的心臟指數(shù)，增加心排出量。主要用于對(duì)強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳的嚴(yán)重左室功能不全和心肌梗死后心功能不全磷酸二酯酶 Ⅲ 抑制劑