【正文】 干預(yù)與臨床試驗(yàn) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 單廣良 同學(xué)們好！今天我介紹的這一部分內(nèi)容是干預(yù)與臨床試驗(yàn)。 在流行病學(xué)研究當(dāng)中，現(xiàn)場(chǎng)觀察和現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)是兩種最基本和重要的研究方法。 以人群為研究對(duì)象，以社區(qū)、醫(yī)院、學(xué)校和單位為研究現(xiàn)場(chǎng)的實(shí)驗(yàn)性研究，我們稱為實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究。因?yàn)樵谶@項(xiàng)研究當(dāng)中有人為施加的干預(yù)因素，所以有的人又把它叫做干預(yù)研究。 在這樣的研究當(dāng)中設(shè)計(jì)一般是這樣的，首先我們要確定一個(gè)目標(biāo)人群，然后在這個(gè)目標(biāo)人群當(dāng)中抽取一個(gè)樣本，按照隨機(jī)化的原則把這個(gè)樣本分為實(shí)驗(yàn)和對(duì)照兩組。我們?cè)谕瑯拥挠^察情況下隨訪，然后分別的觀察實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組出現(xiàn)結(jié)局事件的頻率，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如果這兩組的結(jié)局發(fā)生的頻率有顯著性差別的話，我們就可以初步的認(rèn)為所施加的干預(yù)可能是有效的。 在實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究當(dāng)中，它的特點(diǎn)基本上是有四個(gè)。首先因?yàn)槲覀兪菑膶?shí)驗(yàn)開始要經(jīng)過一段隨訪，然后才能出現(xiàn)所要觀察的結(jié)局事件，所以它即有前瞻性的特點(diǎn)。我們?cè)谶@類的研究當(dāng)中，是要人為的給實(shí)驗(yàn)組施加干預(yù)的，而且我們?cè)谶x擇研究對(duì)象之后，要通過隨機(jī)化的原則把實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為實(shí)驗(yàn)組或者叫干預(yù)組。另外要設(shè)一個(gè)對(duì)照組。所以它同時(shí)還有干預(yù)的特點(diǎn)，隨機(jī)和設(shè)置了對(duì)照這些特點(diǎn)。 我們選多大的樣本？這是要通過樣本量的公式進(jìn)行計(jì)算的。在進(jìn)行計(jì)算的時(shí)候我們有兩種公式。 第一種，是根據(jù)我們所確定的結(jié)局變量，它是非連續(xù)變量，還是個(gè)連續(xù)變量，我們要用不同的公式。如果我們所要觀察的結(jié)局是以“率”為單位，比如說是發(fā)生率，或者是陽性率等等，那我們要用下面看到的這個(gè)公式，就是在計(jì)算的時(shí)候所需要的一些參數(shù)。 如果我們測(cè)定的結(jié)局是血壓升高，體重這樣的連續(xù)變量的話，我們用現(xiàn)在看到的公式，那么所需要的參數(shù)是這樣的。 我們說過在這類的實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，分組的時(shí)候要根據(jù)隨機(jī)化的原則，那我們?cè)谧鲭S機(jī)化的時(shí)候有三個(gè)方法：第一個(gè)是簡(jiǎn)單隨機(jī)化，也是比較常用的。我們可以根據(jù)隨機(jī)數(shù)字或者是在計(jì)算機(jī)上找到一些隨機(jī)數(shù)字，把我們所選擇的研究對(duì)象隨機(jī)的分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。那么這個(gè)是適合于我們的研究樣本比較小的時(shí)候，如果研究樣本比較大的時(shí)候，用隨機(jī)數(shù)字的方法可能就要花費(fèi)，可能要比較復(fù)雜。第二種隨機(jī)的方法是分層隨機(jī)化。我們知道，某些因素對(duì)結(jié)局實(shí)踐有比較明顯的影響的時(shí)候，我們可以首先按照這個(gè)有影響的因素進(jìn)行分層，比如說按性別、按年齡分層之后，然后在每一個(gè)層當(dāng)中再隨機(jī)的選取研究對(duì)象進(jìn)行研究。整群隨機(jī)化，指的是我們是以社區(qū)或者是單位、或者是學(xué)校為基本的抽樣單位的時(shí)候，我們?cè)谶@些這個(gè)抽樣單位當(dāng)中隨機(jī)的確定選擇某些單位進(jìn)行研究，那這叫整群隨機(jī)化法。 設(shè)立對(duì)照的原因是因?yàn)槲覀冊(cè)谧鲞@個(gè)結(jié)局事件的觀察的時(shí)候，有一些結(jié)局事件。比如說像如果是疾病的話，有些疾病可能有自愈的傾斜，也就是說，我們沒有對(duì)它進(jìn)行治療，也沒有進(jìn)行干預(yù)的時(shí)候，它本身它可能就有一個(gè)自我恢復(fù)或轉(zhuǎn)好的這么一個(gè)傾向。那如果設(shè)立了對(duì)照的話，那么有這種傾向的話，就是在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組當(dāng)中，它這種對(duì)結(jié)局事件產(chǎn)生的影響就被互相的抵消了。另外，在做這個(gè)干預(yù)或者實(shí)驗(yàn)研究當(dāng)中，有一些受試的對(duì)象，他可能由于心里上覺得你這醫(yī)生或者是衛(wèi)生保健的人員對(duì)他非常關(guān)照、非常關(guān)心，他可能在結(jié)局事件這個(gè)轉(zhuǎn)歸上可能會(huì)出現(xiàn)一個(gè)積極的反應(yīng)或者出現(xiàn)一個(gè)比較好的這么一個(gè)趨勢(shì)的話，那么就會(huì)由于他的心，所以說這種趨勢(shì)可能并不是我們所給予的藥物或者是所施加的干預(yù)產(chǎn)生的效果，很可能就是由于他的心里反應(yīng)導(dǎo)致的這個(gè)結(jié)果的好轉(zhuǎn)。所以我們?yōu)榱伺懦@種由于心理因素對(duì)這個(gè)研究結(jié)果造成的影響，我們可以設(shè)對(duì)照，那么設(shè)立了對(duì)照之后，這種影響應(yīng)該是在2個(gè)組之間都是相似的，所以也可以排除這種心理因素對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響。另外，我們有的時(shí)候是已經(jīng)明確了可能對(duì)結(jié)果有影響的一些因素，但是我們還有一些因素是可能不知道的。那么這些不知道的因素，即使對(duì)研究的結(jié)局有影響的話，如果我們?cè)O(shè)立了對(duì)照，那么由于這個(gè)因素在對(duì)照和實(shí)驗(yàn)兩組之間它的分配是比較均衡的。所以它對(duì)結(jié)局事件的影響也會(huì)得到控制。設(shè)立對(duì)照的具體的方法包括標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照、安慰劑對(duì)照、自身對(duì)照和交叉對(duì)照等等。這個(gè)我們會(huì)在臨床實(shí)驗(yàn)的這個(gè)內(nèi)容的介紹組的時(shí)候會(huì)詳細(xì)的講如何去確定，或如何的設(shè)置這些對(duì)照。 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究它主要包括的研究類型是現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、社區(qū)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。 我們?cè)谶x擇這個(gè)實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)局的指標(biāo)的時(shí)候，我們要盡量地去選擇定量的指標(biāo)。如果我們不好去選擇定量指標(biāo)的時(shí)候，我們可以選擇定性的指標(biāo)，比如說我們以好轉(zhuǎn)、治愈、死亡這種定性的指標(biāo)。我們?cè)诓徽撌沁x擇定性或者是定量的指標(biāo)的時(shí)候，還要盡量地去選擇那些能夠用比較真實(shí)的和可靠的測(cè)定方法衡量的一些指標(biāo)，易于觀察的指標(biāo)，易于被受試的研究對(duì)所接受的一些指標(biāo)。 我們有了這些指標(biāo)之后，我們?cè)诮Y(jié)局效果，在做這個(gè)干預(yù)的效果觀察的時(shí)候，我們往往選擇一些像有效率、痊愈率、生存率、死亡率等等來評(píng)價(jià)這個(gè)預(yù)防或者是干預(yù)措施的效果。 通常我們知道現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)，但是這兩種試驗(yàn)其實(shí)是有一點(diǎn)點(diǎn)差別的。那么我們就想通過定義、目的和設(shè)計(jì)實(shí)施當(dāng)中應(yīng)該注意到的問題這些方面的介紹之后，希望大家能夠把現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)的區(qū)別能夠了解。 比如說如果我們針對(duì)以下兩個(gè)問題的話，我們是用現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)還是用社區(qū)試驗(yàn)？ 我們下面看一下定義。社區(qū)試驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)都是以自然人群為研究對(duì)象的，都是在現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境下進(jìn)行的干預(yù)研究。那么現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)它所接受干預(yù)措施的基本單位是個(gè)人，而社區(qū)試驗(yàn)接受干預(yù)措施的基本單位是社區(qū)或者是某一個(gè)小的亞人群。 兩個(gè)研究的目的都是評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果，探討病因和危險(xiǎn)因素，評(píng)價(jià)衛(wèi)生服務(wù)措施的質(zhì)量，以及評(píng)價(jià)公共衛(wèi)生政策效果。 那么在整個(gè)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施當(dāng)中我們還要注意以下一些問題。 首先是現(xiàn)場(chǎng)的選擇，然后是人群的選擇。在現(xiàn)場(chǎng)的選擇的時(shí)候我們要注意這個(gè)現(xiàn)場(chǎng)的人群或者是人口應(yīng)該是相對(duì)穩(wěn)定的，流動(dòng)性一定要小。在這個(gè)研究的現(xiàn)場(chǎng)，我們所預(yù)期測(cè)定的那個(gè)結(jié)局事件應(yīng)該是有一個(gè)比較高的發(fā)生率，否則的話，我們?cè)陔S訪結(jié)束的時(shí)候可能會(huì)由于觀察不到足夠數(shù)量的陽性結(jié)局事件發(fā)生的率，使我們的，會(huì)影響到結(jié)果的這個(gè)判斷。在做疫苗效果評(píng)價(jià)的時(shí)候，這個(gè)現(xiàn)場(chǎng)一定要在近期內(nèi)沒有發(fā)生過我們所要研究疾病的流行。如果有過這種流行的話，因?yàn)楫?dāng)?shù)氐娜巳嚎赡苡捎谝呀?jīng)產(chǎn)生了免疫，那么就會(huì)干預(yù)，就會(huì)使我們?cè)谠u(píng)價(jià)疫苗的免疫學(xué)效果的時(shí)候受到干擾。同時(shí)我們?cè)诳紤]了以上的這些條件之后，我們還要看看現(xiàn)場(chǎng)它是不是有符合我們進(jìn)行這個(gè)隨訪或者是現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)的另外一些條件，比如說衛(wèi)生條件、診療的條件，還有一些防疫保健機(jī)構(gòu)是不是健全，是不是有當(dāng)?shù)氐倪@個(gè)政府或者